放射性核素 RDC?"干掉" 肿瘤的同时会不会杀死我? | MedChemExpress (MCE)
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放射性核素?嗯......一个听起来略带恐慌的词汇。其实吧,放射性核素偶联药物 (Radionuclide-drug conjugates,RDCs) 是目前核药最具潜力的发展方向之一,它们可以将目标剂量的辐射直接输送到肿瘤及其转移病灶,从而使正常的健康组织免受伤害。
RDC 的组成结构
经典的 RDC 由靶向载体 (Targeted carrier)、连接子 (Linker)、螯合剂 (Chelator) 与放射性核素 (Radionuclide) 偶联而成 (图 1)。靶向载体识别肿瘤细胞后将携带的核素运输到靶细胞的位置,释放辐射以起到成像或治疗的目的[1]。

图 1. RDC 的结构与靶向放射性治疗的作用机制。
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ADC 依赖于细胞内吞,RDC 可不进入细胞,利用衰变时产生的射线杀死目标细胞。 -
具有更好的抗耐药性,RDC 通过辐射方式杀伤癌细胞,在辐射半径内,肿瘤细胞即使没有相应抗原,也能通过作用于肿瘤基质细胞,通过损伤或杀死基质细胞,进而切断基质细胞向肿瘤细胞提供营养支撑,起到间接治疗作用。 -
RDC 在前期诊断、治疗及术后肿瘤评估等方面具有优势,相同的配体可以分别连接用于疾病诊断和治疗的核素,促成 RDC 药物的诊疗一体化。

XDC 是各种偶联药物的统称,即借助靶向载体将治疗介质选择性地递送到疾病灶点处发挥治疗效果。感兴趣的同学也可以和小 M 一起简单了解下 XDC 家族其他成员~
表 1. 部分 XDC 偶联药物[2-8]。
放射性核素
核素是指具有一定核电荷数和质量数,并且具有同一能态的原子核或原子。
放射性核素,又称作放射性同位素。同位素由于质子数相同而中子数不同,导致彼此具有不同的结构方式,从而表现出不同的核性质。相对于稳定核素,放射性核素的原子核不稳定,经衰变能自发地放出 α 射线、β 射线等辐射。放射性核素药物可通过释放不同类型的射线对肿瘤部位进行显像或直接杀伤[9]。
目前主要有诊断型核素药物和于治疗型核素药物。
核素药物: 诊断型 VS 治疗型?
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对于诊断型核素药物,根据肿瘤的发生、发展阶段选择诸如化疗、靶向药物、抗体药物、细胞治疗等多种不同的方式对其进行杀伤清除后,可以通过核医学显像诊断对肿瘤细胞进行定位追踪与治疗效果评价[9]。 -
对于治疗型核素药物,不仅可以利用核素释放出的高能射线对肿瘤细胞进行辐射治疗,即传统的放射疗法,还可通过放射性核素偶联药物 (RDC),即将核素通过连接子 (Linker) 与载体 (Ligand),如单抗、多肽或小分子等偶联在一起,利用载体的靶向作用将核素精准递送到肿瘤内部,在对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射,从而减少副作用。也可将治疗型核素换成诊断型核素,从而实现其诊断功能,用于肿瘤的扫描、成像和诊断[9]。
常用于放射性核素治疗的有 α、β 粒子与 Auger 电子。根据核素的辐射能量、辐射距离与半衰期的不同可以选择不同类型的治疗型核素用于不同肿瘤的治疗[9]。

靶向载体
载体主要负责识别靶点,将放射性核素递送至靶细胞或者靶器官,提高靶点处放射性核素的作用浓度,从而能精准定位并杀死靶细胞。肿瘤细胞会表达一种或多种在正常组织或其他疾病中不表达或低表达的蛋白,通过识别这些蛋白,RDC能精准定位肿瘤细胞,实现靶向治疗,减少对健康组织的损害。
理想的载体一般要求高选择性、无毒、易于生产与修饰。常用的靶向载体包含抗体、多肽、核酸、小分子、纳米颗粒等 (图 2)。抗体是最早被开发的 RDC 载体,自 90Y-ibritumomab tiuxetan 和 131I-tositumomab 分别于 2002 年与 2003 年分别被 FDA 批准用于非霍奇金淋巴瘤,大量研究评估了放射性标记抗体在肿瘤中的疗效。相对抗体,多肽稳定性更高、也更易于在实体瘤内扩散,177Lu-DOTATATE 与 177Lu-PSMA-617 先后被批准用于临床。近年来,核酸与小分子也被积极探索作为放射性药物的载体[11]。

螯合剂与连接子
不同于 ADC 与 PDC 等其他偶联药物,RDC 使用放射性核素作为细胞毒素,现在热门的放射性核素多为金属离子形态,常需要与螯合剂络合,以提高其稳定性,同时防止金属核素与体内其他蛋白结合。络合物还需与靶向载体偶联,因此常使用双功能螯合剂 (Bifunctional chelator),如 DOTA、NODAGA 等,既可以与金属核素络合,也具备活性基团可与靶向载体反应[12]。

案例分享:177Lu-PSMA-617
177Lu 是一种 β 核素,与其他放射性核素相比具有更高的射程和能量,同时它发射的 γ 射线也有助于监测肿瘤反应,常用于肽受体放射性核素治疗 (Peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。
177Lu-PSMA-617 由靶向载体 PSMA-binding ligand,螯合剂 DOTA 与放射性核素 177Lu 偶联而成 (图 4)。
图 4. 177Lu-PSMA-617 结构示意图[14]。


图 6. 177Lu-PSMA-617 VISION 研究中位 OS 结果[16]。
作为一种新型的靶向药物,RDC 在肿瘤诊断与治疗中表现出巨大潜力,明星分子 177Lu-DOTATATE 和 177Lu-PSMA-617 的成功也证明了 RDC 在临床与商业端的前景,目前各大海内外药企都在加快布局这一蓝海市场,加速临床转化。
关于 MCE
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DOTATATE 是一种 DOTA 偶联肽,可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。 |
DOTA-cyclo (RGDfK) 是一种 DOTA-RGD 偶联肽,可以被放射性核素标记用于肿瘤成像或治疗。 |
Cyclo (-RGDfK) 是一种选择性的整合素 αvβ3 抑制剂,可通过与细胞表面 αvβ3 整合素的特异性结合,有效靶向肿瘤微血管和癌细胞。 |
Octreotide 是一种生长抑素受体激动剂,可靶向生长抑素受体阳性的细胞。 |
DOTA-NHS ester 是一种 DOTA 衍生物,可标记放射核素或者成像探针用于肿瘤诊断或治疗。 |
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MCE 可提供线性肽、环肽、荧光肽、多肽-螯合剂等多种多肽合成定制服务。 |
MCE 可提供 ADC、PDC、POC、XDC linker、RDC 等相关产品的一站式服务。 |

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