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结直肠癌(CRC)靶向新药!PLK1抑制剂onvansertib治疗KRAS突变mCRC疗效显著:总缓解率42%!

2021年12月25日 15:32   化工热点


结直肠癌(图片来源:medicalnewstoday.com)
2021年09月13日讯 --Cardiff Oncology是一家临床阶段的肿瘤学公司,致力于为医疗需求显著未满足的癌症患者开发精准疗法,包括KRAS突变结直肠癌、胰腺癌和去势耐药前列腺癌。近日,该公司公布了先导项目的新数据,该项目正在评估onvansertib联合标准护理(SOC)FOLFIRI/贝伐单抗二线治疗KRAS突变转移性结直肠癌(mCRC)患者。
结果继续显示,将onvansertib添加到SOC中,所获得的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)结果,大大超过先前SOC的治疗结果。特别是,onvansertib已在多个KRAS突变变体中观察到放射学反应,这体现了onvansertib相对于靶向单一突变的竞争药物具有关键优势,突显了onvansertib在需要新的二线方案治疗KRAS突变mCRC患者中解决未满足医疗需求的潜力。
截至数据截止日期(2021年7月2日),可评估疾病缓解的患者疗效数据如下:
——缓解率数据:(1)在1b期和2期研究中,按照方案以推荐的2期剂量(RP2D:15mg/m2)治疗的患者,42%(n=8/19)实现初始部分缓解(PR),37%(n=7/19)实现确认的PR(根据截至数据截止日期对初始PR患者的进一步随访)。而在接受SOC治疗的类似患者群体中,在历史对照试验中观察到的客观缓解率(ORR)为5%-13%。(2)在1b期和2期研究中,在所有剂量水平(12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2)下治疗且缓解可评估的患者中,截至数据截止日期,38%(n=12/32)的患者实现初始PR,31%(n=10/31)的患者实现确认的PR(根据截至数据截止日期对初始PR患者的进一步随访)。
——无进展生存期(PFS)数据:按照方案以推荐的2期剂量(RP2D:15mg/m2)治疗的患者中,中位无进展生存期(mPFS)尚未达到。在所有可评估缓解的患者中(n=32),mPFS为9.4个月(95%CI:7.8-NE)。在历史对照试验中,接受SOC治疗的患者,报告的mPFS约为4.5-5.7个月。
——生物标志物数据:在不同的KRAS突变变体中均观测到部分缓解(PR),包括在结直肠癌中观察到的3种最常见的突变(G12D、G12V、G13D)。获得最佳PR应答的患者,显示在治疗1个周期(28天)后,血浆KRAS突变等位基因频率(MAF)下降幅度最大。
——安全性数据:onvansertib与FOLFIRI/贝伐单抗的联合用药耐受性良好,仅有10%(n=49/490)报告的治疗期不良事件(TEAE)为3级或4级(G3/G4)。大多数报告的治疗相关不良事件(TRAE)在支持性护理下是可控制和可逆的。
Cardiff Oncology首席执行官Mark Erlander博士表示:“在临床试验中观察到的疗效和良好耐受性的强烈信号,对我们的先导mCRC项目以及我们每一个以KRAS为重点的临床计划都是好兆头。与历史对照组相比,我们在治疗应答方面观察到的有意义的改善证明了联合治疗的价值,并支持了在临床前观察到的将onvansertib添加到FOLFIRI(伊立替康和5-FU)标准护理方案中的协同效应。我们还观察到了引人注目的生物标志物结果,突出了血浆KRAS MAF作为预测工具的潜在效用,可以帮助后续试验设计。展望未来,我们预计正在进行的2期临床试验将提供额外的数据催化剂,促进onvansertib的临床开发,为股东创造价值,最重要的是,为患者提供新的治疗选择。”
onvansertib化学结构式(图片来源:selleck.cn)
onvansertib是一种口服、高选择性的Polo样激酶1(PLK1)抑制剂,目前正被开发与标准护理疗法相结合,以克服对当前疗法的耐药性,提高针对实体瘤和血液肿瘤的疗效和总生存期。
PLK1是一个被证实的治疗靶点,在大多数癌症中过度表达。PLK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是细胞周期进程的主要调节因子。PKL1控制G2/有丝分裂(G2/M)检查点。抑制PLK1可导致有丝分裂停滞和随后的细胞死亡。新的数据表明,PLK1也是细胞有丝分裂以外的重要调节因子,对肿瘤生长至关重要,如DNA损伤反应。
在mCRC方面,onvansertib是临床开发中唯一一种PLK1抑制剂和靶向疗法,已证明其对mCRC中侵袭性和难以药物治疗的KRAS突变具有活性。KRAS突变的细胞对PLK1抑制非常敏感。RAS通过MEK/ERK独立机制激活PLK1。下游CRAF与PLK1相互作用并促进PLK1激活,导致有丝分裂和肿瘤进展。
onvansertib与伊立替康、5-FU具有协同增效作用,联合用药比单独用药对肿瘤生长的抑制作用要强得多。大约50%的mCRC与难以治疗的KRAS突变有关。据信,KRAS突变会导致肿瘤的侵袭性生长以及对现有治疗的耐药性。onvansertib有潜力为KRAS突变mCRC提供一个有希望的新治疗选择。
原文出处:Cardiff Oncology Announces New Data from Phase 1b/2 Trial in KRAS-mutated Metastatic Colorectal Cancer Showing Robust Objective Response Rate and Progression Free Survival
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