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天然产物化合物库在肥胖中的潜在靶点 | MedChemExpress

2021年09月18日 13:19   学术化工

上海皓元生物医药科技有限公司 发布 访问商铺

关键字:肥胖,天然产物,AMPK
 
脂肪有分类?

都说燃脂,但很少有人了解脂肪组织。其实脂肪组织主要分为两类:白色脂肪组织 (WAT) 和棕色脂肪组织 (BAT)。白色脂肪以甘油三酯的形式储存多余的能量,而棕色脂肪则通过消耗能量产热,在保暖和抵抗肥胖中起重要作用。

棕色脂肪在生儿体内较为丰富,有助于保暖。最初,棕色脂肪在成年人体内被认为是不存在或者无关紧要的,但后来被证明,在成年人体内,也有着代谢活跃的棕色脂肪,并且对能量平衡很重要,有临床研究认为,棕色脂肪是治疗肥胖症及其相关代谢障碍的潜在靶点。近年来,白色脂肪褐变 (Browning),即米色脂肪已经发展成为糖尿病和新陈代谢研究中的热门话题。
 
让脂肪“变色”

近期,Cell Metabolism 上刊登了上海市第六人民医院糖尿病研究所刘军力团队题为 The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity 的文章,研究发现贯叶连翘提取物贯叶金丝桃素 (Hyperforin, HPF) 可通过 Dlat-AMPK 信号轴促进脂肪组织产热,从而抑制肥胖。

1. 文章图解摘要

在生理上,产热作用 (Thermogenesis) 是由冷感受或饮食摄取发动的,其机制是刺激交感神经释放 Norepinephrine,激活脂肪组织中的 β3-ARs ,通过 PKA-p38 MAPK-Ucp1 信号转导轴促进脂肪生热。(PS:狭义上的产热作用是指非颤抖性产热,不包括抖一抖,动一动就暖了不属于非颤抖性产热哦~)

HPF 是一种具有抗抑郁作用的瞬时受体电位离子通道 TRPC6 激活剂,但它关于抗肥胖的作用此前未见报道。作者团队通过 CMap 筛选,鉴定出 HPF 在小鼠体内具有抗肥胖作用。然后通过细胞实验和动物实验验证,结果表明 HPF 通过依赖于 Ucp1 的途径刺激 AMPK PGC-1α 有效地促进了生热作用。

专属天使” Ucp1Ucp1 是棕色脂肪细胞线粒体上的跨膜解偶联蛋白,它以热量的形式消耗线粒体质子梯度的能量,来介导棕色脂肪和米色脂肪中非战栗产热。HPF 处理上调了间充质干细胞 C3H10T1/2 衍生的脂肪细胞中的 Ucp1 mRNA,增加了 Ucp1 蛋白的表达 (如图 2A)HPF 处理的 ob/ob 小鼠的腹股沟白色脂肪 (iWAT) 和棕色脂肪中的 Ucp1 丰度上调。Ucp1 的出现表明 iWAT 的褐变,Ucp1 的表达量升高也说明了棕色脂肪更活跃。

2. HPF 通过激活 AMPK-PGC1α-Ucp1 途径促进脂肪细胞产热,抑制肥胖

脂肪细胞产热关键蛋白 PGC1α:HPF 上调了不同来源的脂肪细胞中 AMPK 和 p38 磷酸化水平 (如图 2B)。已知 AMPK 可通过 PGC1α 上调 Ucp1 表达。HPF 诱导了 C3H10T1/2、HMSC、原代腹股沟脂肪细胞或原代棕褐色脂肪细胞中衍生的脂肪细胞中 PGC1α 的表达。PGC1α 的表达量的上升将 AMPK-PGC1α-Ucp1 这条线路串联了起来。

直接靶标 Dlat:他们通过 LiP-SMap、微量热泳动分析和分子对接 (Docking) 分析相结合,鉴定出 HPF 的直接分子靶标二氢硫辛酸转乙酰基酶 (Dlat),体内体外实验均证明了 Dlat 的缺失减弱 HPF 介导的脂肪组织褐变,且全基因组关联研究分析表明 DLAT 基因的变异与人类肥胖显著相关。

作者团队认为,Dlat 在刺激 AMPK 中的确切作用还需要进一步探索,Dlat 可能是抗肥胖作用的有用靶标,并且可以对 HPF 进行结构优化,开发亲和力更高,最佳药物动力学和较低不良反应的药物。在此,也恭喜 MCE 的客户发表大作,期待你们进一步的研究!(文章中使用的 AMPK 抑制剂 Compound CPKA 抑制剂 H-89  KT5720 购自 MedChemExpress)

不少天然产物也曾被报道具有诱导白色脂肪褐变的作用,今年 1 月安徽农业大学宛晓春团队在 Molecular Nutrition & Food Research 上发表的题为 Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues 的文章,发现大叶黄茶能通过脂肪组织褐变刺激小鼠产热。除此之外,辣椒素 (Capsaicin)、白藜芦醇 (Resveratrol)、黄连素 (Berberine) 等天然产物也曾被报道能诱导白色脂肪组织褐变。

一些天然产物的抗肥胖作用仍需深入探索,科学家们真的为人类的减肥大业操碎了心~~

 
相关产品
Hyperforin
TRPC6 通道激活剂;具有抗抑郁作用;能靶向二氢硫辛酸转乙酰基酶 (Dlat),通过 Dlat-AMPK 信号轴触发脂肪组织中的生热作用,从而抑制肥胖。
Capsaicin
TRPV1 激动剂;能通过激活 TRPV1 通道会触发白色脂肪褐变来抑制肥胖。
Resveratrol
天然多酚,具有抗氧化,抗炎,保护心脏和抗癌的特性。它的靶点广泛,如 mTORJAKβ-amyloidAdenylyl cyclaseIKKβDNA polymerase;通过 AMPKα1 激活诱导腹股沟白色脂肪形成棕色样脂肪细胞。
Berberine
中草药黄连中分离出来的一种生物碱,常用作抗生素;具有激活棕色脂肪的产热作用。
HY-L021 天然产物库
收录了 2600+ 种天然产物,包括糖类和糖苷,苯丙素类,醌类,黄酮类,萜类,类固醇,生物碱,酚类,酸和醛等。天然产物化合物库是一种有用的药物开发工具,可用于高通量筛选 (HTS) 和高内涵筛选 (HCS)
中药单体化合物库
收集了 1300+ 种中草药来源的单体化合物,包括含黄酮类、多酚类、生物碱、萜类等多种结构类型,具有较高的药用价值,是筛选中药来源药物的有用工具。 
MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报,我们不为任何个人用途提供产品和服务

缩写:
BAT: Brown adipose tissue
WAT: White adipose tissue
LiP-SMap: Limited proteolysis-mass spectrometry
Dlat: Dihydrolipoamide S-acetyltransferase
UCP1: Mitochondrial uncoupling protein


参考文献 


1. Suzhen Chen, et al. The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity. Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):565-580.e7.
2. Na Xu, et al. Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues. Mol Nutr Food Res. 2021 Jan;65(2):e2000864.
3. A.Kaisanlahti, et al. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J Physiol Biochem. 2019; 75(1): 1–10.
4. Padmamalini Baskaran, et al. Capsaicin induces browning of white adipose tissue and counters obesity by activating TRPV1 channel‐dependent mechanisms. Br J Pharmacol. 2016 Aug; 173(15): 2369–2389.
5. Songbo Wang, et al. Resveratrol induces brown-like adipocyte formation in white fat through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) α1. Int J Obes (Lond). 2015 Jun; 39(6): 967–976.
6. Zhiguo Zhang, et al. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014 Nov 25;5:5493
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