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疟原虫蛋白复合物疫苗科研 | MedChemExpress

2021年09月13日 15:45   学术化工

上海皓元生物医药科技有限公司 发布 访问商铺

关键字:疟疾;寄生虫
疟疾是一种蚊媒疾病,感染者通常会出现发烧、发冷和流感样疾病。如果不及时治疗,严重者甚至会危及生命。世卫组织新近发布的数据表明,2019 年全球估计发生 2.29 亿疟疾病例,死于该病的人数超过 40 万例。

1. 2000 年有病例的国家及其 2019 年情况 (WHO)[1]
 

 
疟原虫生命周期

疟疾是由感染人类的 5 种已知疟原虫中的任何一种引起的原生动物疾病:恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫。其中,在美洲和欧洲最常见的是间日疟原虫和三日疟原虫,在非洲是恶性疟原虫。
2. 寄生于人类的疟原虫物种[2]
基于线粒体基因组的疟原虫系统发育树

疟原虫生命周期主要分为两个阶段:即发生人类宿主内的无性繁殖和发生在蚊虫媒介内的有性繁殖。

无性繁殖阶段:雌性按蚊将含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人类宿主体内。在一小时内,这些子孢子进入血流并循环到肝脏,进而感染肝细胞 (肝细胞时期),在肝细胞内,每个子孢子无性复制形成数百个裂殖子。肝细胞破裂,裂殖子释放到血液中,侵入红细胞 (红细胞周期)

裂殖子经历早期环状滋养体 (ring)、晚期滋养体 (trophozoite),几次有丝分裂形成裂殖体 (schizont) 阶段。然后裂殖体破裂,将裂殖子释放回血液中,在那里它们可以侵入新的红细胞并参与红细胞循环。

有性繁殖阶段少数滋养体转化为雄性和雌性配子体 (male/female gametocytes)。当雌性按蚊吸食受感染宿主的血液时,它会摄取这些配子体,这些配子体在蚊子体内进行有性循环,形成子孢子,完成疟原虫的生命周期。

3. 疟原虫生命周期[3]
 
疟原虫感染生物机制


引起症状性疟疾的阶段主要发生在疟原虫感染的红细胞时期,在此做进一步的介绍。

入侵: 裂殖子和红细胞之间的初始接触是随机的,但为了成功入侵,裂殖子使用肌动蛋白-肌球蛋白运动重新定向,使其顶端与红细胞膜接触裂殖子与红细胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1),而重新定向后的顶端附着涉及寄生虫特定入侵配体 (如 EBA 和 PfRh 家族成员) 和红细胞表面受体相互作用。




除此之外,裂殖子和红细胞的紧密连接,与疟原虫微粒蛋白 AMA1 和寄生虫菱形颈 (RON) 蛋白形成的复合物也有关。 


4. 裂殖子入侵步骤[5](a) 裂殖子重新定向。(b) 配体-受体相互作用,由 EBA 和 PfRh 家族成员的蛋白质介导。(c) PfRh5 复合物与受体 basigin的结合;(d-g) RON 复合物沉积到红细胞膜中,与 AMA-1 直接结合形成移动连接,将裂殖子“推”入红细胞膜,并形成寄生性液泡膜 (PVM)。(h-i) 红细胞逐渐恢复稳态。


复制:一旦红细胞感染被建立,寄生虫迅速复制,在随后的 48 小时内,裂殖体分裂,产生裂殖子,这些裂殖子在发育时逸出,导致红细胞膜破坏和寄生虫爆发性释放,并入侵新的宿主细胞。

由于寄生虫在迅速复制过程中需要持续的核苷酸库来合成 DNA RNA,因此,许多抗疟药靶向嘧啶生物合成。如靶向二氢叶酸还原酶 (DHFR) PyrimethamineCycloguanil,阻断嘧啶生物合成的 Atovaquone,以及通过靶向 DHODH 来阻断嘧啶的生物合成的 DSM265

另外,寄生虫对营养吸收的受损与 Na+ 的有害积累有关,而低等生物如寄生虫的质膜 Na+ 输出泵 (PfATP4),可以及时泵出积累的 Na+,从而维持 Na+ 稳态。另外,疟原虫 PI4K (PfPI4K) 通过催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸启动下游级联通路,调节多种生物过程,包括在裂殖子发育过程中的信号转导、膜运输和胞质分裂。 

值得一提的是,目前大部分抗疟药物都是靶向血液阶段,如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗疟药物。


5. 针对疟原虫生命周期不同阶段的部分抗疟药[11]
 
宿主免疫反应和寄生虫免疫逃避
寄生虫具有破坏或逃避宿主免疫反应的能力,因此会发生重复感染。然而这种破坏的机制目前仍不清楚。有研究表明,寄生虫能诱导树突状细胞 (DC) 功能失效,导致产生功能失调的 T 细胞。这些功能失调的 T 细胞无法迁移到淋巴结中的 B 细胞区域以帮助 B 细胞增殖和反应,从而减少了控制疟疾感染所必需的抗体的产生。

发病:主要的致病机制是疟原虫感染后,红细胞发生溶血,释放出寄生虫和疟疾内毒素 (被认为是疟原虫和寄生虫 DNA 的复合物),进而激活 TLR9 触发炎症反应。此外,受感染的红细胞的膜变硬而丧失变形能力,这种能力的丧失导致毛细血管阻塞,当重要器官受到影响时,严重时会危及生命。

总结:

就目前而言,疟疾仍然是全球重大的疾病负担。尽管 Artemisinin 及其衍生物是一线抗疟药物,Artemisinin 联合疗法效果更是十分显著,但耐药性寄生虫的出现仍旧是个重要的问题。因此,需要开发新靶点的新型抗疟药,如基于红细胞入侵需要一系列协调的蛋白质/蛋白质相互作用等。另外,与红细胞表面的 basigin 相互作用的恶性疟原虫蛋白复合物 PfRH5PfAMA1 等也可作为疫苗研究。要彻底消除人类疟疾,我们仍有一段路要走。
 
相关产品
Artemisinin
一种带有过氧基团的倍半萜内酯和抗疟疾剂。
Chloroquine
通过干扰寄生虫消化液泡 (food vacuole) 来杀死寄生虫。
Pyrimethamine
选择性抑制疟疾二氢叶酸还原酶胸苷酸合酶 (DHFR-TS),阻断 DNA 合成。
Cycloguanil
Proguanil 的活性代谢产物,作用于红细胞和肝细胞中的疟疾裂殖体。
Atovaquone
具有口服活性的选择性寄生虫线粒体细胞色素 bc1 复合物的抑制剂。
Cipargamin
快速的抗疟剂,抑制 PfATP4,对疟原虫的所有红细胞内阶段都有活性,并具有杀死配子细胞的活性,具有阻止传播的潜力。
MMV390048
疟原虫 PI4K 抑制剂。
Antiparasitic Compound library
包含 250+ 具有明确抗寄生虫作用的小分子化合物,可用于新适应症的开发及新型抗寄生虫靶点的鉴定。
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参考文献

1. Phillips MA, et al. Malaria. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17050.
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9. Osii RS, et al. The Impact of Malaria Parasites on Dendritic Cell-T Cell Interaction. Front Immunol. 2020;11:1597. Published 2020 Jul 24.
10. Yang J, et al. Advances in the research on the targets of anti-malaria actions of artemisinin. Pharmacol Ther. 2020;216:107697.
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