化工网/ 资讯中心/ 生物.医药.天然产物/ 独家——MCE 抗乳腺癌化合物库

独家——MCE 抗乳腺癌化合物库

2021年07月29日 10:07   生物.医药.天然产物

上海皓元生物医药科技有限公司 发布 访问商铺

关键字:乳腺癌
 

 

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤,世界卫生组织 (WHO) 数据显示,全球每年大约有 210 万女性受乳腺癌影响,乳腺癌死亡率在女性肿瘤中居于首位。
 
 
 
认识乳腺癌
 

什么是乳腺癌?

乳腺癌 (Breast cancer) 是一种具有多种亚型的异质性疾病,每种亚型 (Luminal 型、HER2型、三阴性乳腺癌均具有独特的临床、病理和分子特征,正因为如此,乳腺癌的诊断和治疗充满了挑战。

风险因素有哪些?

女性患乳腺癌的风险因素包括:遗传因素、年龄增长、乳房组织和腺体密度高、服用激素、绝经后过度肥胖、酗酒等,曾患过乳腺癌或某些非癌的乳房疾病也会增加乳腺癌患病风险,另外,生殖史也与乳腺癌发病风险相关。

男性也会患乳腺癌?

男性乳腺癌很少见,乳腺癌总数中占比不到 1%。男性一生中患乳腺癌的风险是 1/833,而女性为 1/10。

什么是三阴性乳腺癌?

乳腺癌可以从组织学分类 (如浸润性和非浸润性) 或从分子方面分类。驱使乳腺癌发生的分子变化很多,几种分子类别已经发展成为乳腺癌亚型分类依据,如图 1。表达雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 的乳腺肿瘤为激素受体阳性乳腺癌,而不表达 ER、PR 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的乳腺肿瘤为三阴性乳腺癌 (TNBC)。乳腺癌中,TNBC 约占 10-15%。

图 1. 乳腺癌分类[1]

 

 
 
 
靶向乳腺癌——因病制宜
 

上面我们也有提到,乳腺癌是一种异质性疾病,因此对抗乳腺癌也需要“因病制宜”。例如,表达 HER2 的乳腺癌可以选择靶向 HER2,ER/PR 阳性的乳腺癌对内分泌治疗敏感,而 TNBC 则因为不表达 ER/PR、HER2,对靶向 HER2 疗法和内分泌治疗都不敏感,因此,抗 TNBC 只能寻求其他方法,很显然,克服 TNBC 的道路困难重重。

 

下面我们主要介绍内分泌治疗和靶向乳腺癌对策。
 

乳腺癌中的内分泌治疗

内分泌疗法/激素疗法 (Endocrine therapy/Hormone therapy) 基于阻断雌激素对乳腺癌细胞作用以抑制乳腺癌细胞的生长,对激素受体阳性乳腺癌起作用。目前内分泌治疗已成为乳腺癌主流的治疗方式之一。

乳腺癌内分泌药物种类繁多、机制复杂,主要包括:雌激素受体 (ER) 调节剂/拮抗剂,如他莫昔芬 (Tamoxifen)、氟维司群 (Fulvestrant)托瑞米芬 (Toremifene) 等;芳香酶抑制剂 (AIs)如来曲唑 (Letrozole)、依西美坦  (Exemestane) 等。还有一些促性腺激素释放激素 (GnRH/LHRH) 激动剂如戈舍瑞林 (Goserelin) 也被用于乳腺癌中抑制卵巢产生雌激素。另外,mTOR 抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 抑制剂,以及靶向 HER2/EGFR/VEGFR 的抑制剂/单抗等也在内分泌疗法中起辅助作用。

图 2. 乳腺癌的内分泌治疗和辅助治疗靶标[12]

 

目前,CDK4/6 抑制剂通过对细胞周期调控来抑制癌细胞增殖,在克服内分泌治疗抵抗方面的研究成果令人惊喜,除此之外,mTOR 抑制剂也被用于内分泌抵抗研究。值得关注的是,在《2020 CSCO 乳腺癌诊疗指南》中 CDK4/6 抑制剂,如 AlvocidibPalbociclib、Ribociclib、Abemaciclib 的推荐地位大大提升
 
靶向三阴性乳腺癌

TNBC 是最具侵略性的乳腺癌分子亚型,具有转移性高、复发较高、存活率较低的特点,TNBC 仍然是最具挑战性的乳腺癌亚型。目前,针对 TNBC 的疗法还是以细胞毒性化学疗法为主,但是近年来靶向 TNBC 的研究也取得了不错的进展。

图 3. TNBC 中主要相关的分子途径和靶标[10]
 
1、靶向 DNA 修复途径:癌症中,缺乏功能性的 BRCA1 或 BRCA2 会导致 DNA 双链断裂 (DSBs) 的同源重组 (HR) 修复存在缺陷,从而产生对其他替代损伤修复机制的依赖性和基因组不稳定性。导致 DSBs 的药物如铂类药物顺铂 (Cisplatin)、卡铂  (Carboplatin),和 PARP 抑制剂 (PARPi) 能诱导 HR 缺陷细胞发生周期阻滞和凋亡。大量研究已经广泛评估了在基于蒽环类药物 (如 Epirubicin) 和紫杉类 (如 Paclitaxel) 的标准新辅助化疗 (NACT) 中加入顺铂或卡铂的益处。蒽环类抗生素阿霉素 (Doxorubicin) 和 DNA 烷化剂环磷酰胺 (Cyclophosphamide) 联合治疗的抗 TNBC 效果已在多项临床试验中被证实。PARPi (如 Olaparib, Veliparib) 具有抗增殖和促凋亡特性,并且可以用作化学增敏剂和放射增敏剂。
 
2、PI3K/AKT/mTOR 通路:TNBC 中,常见 PIK3/AKT/mTOR 通路被激活,并且在 TNBC 中,PIK3CA 基因是仅次于 TP53 的最常被检测到的突变,因此靶向这条通路是极具吸引力的选择。在临床研究中,AKT 抑制剂 Ipatasertib 联合 Paclitaxel 对 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的 TNBC 具有一定的抗肿瘤效应。
 

3、靶向雄激素受体 (AR) Luminal 雄性激素受体 (LAR) 亚乳腺癌是 TNBC 中很特殊的亚型,ER 表现为阴性,但它的激素调节通路基因富集,并表现出对抗雄激素阻断敏感,这使得靶向 AR 变为可能。LAR 亚型乳腺癌在临床前研究表现出对一些 AR 靶向药物敏感,如比卡鲁胺  (Bicalutamide)、阿比特龙 (Abiraterone) 和恩杂鲁胺 (Enzalutamide)

 

4、抗体-药物偶联物 (ADC)大约 40% 的 TNBC 过表达糖蛋白 NMB (gpNMB),一些靶向 gpNMB 的 ADC 也被开发用于 TNBC 的研究,例如 Ladiratuzumab vedotin, Glembatumumab vedotin。
 
除此之外,PDL-1 在 20% 的 TNBC 中表达,针对 PD-1/PDL-1 的免疫疗法也表现出巨大的抗 TNBC 潜力,PD-1/PDL-1 免疫检查点抑制剂 (CPI) 如  Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab 和 Durvalumab 的抗 TNBC 效果已被报道。而且,在 2020 ASCO 大会中,Pembrolizumab 犹如杀出重围的黑马,它联合化疗的临床研究成为吸睛的一大亮点!
 
CDK4/6 抑制剂与 TNBC:目前 CDK4/6 抑制剂是否有抗 TNBC 效果尚不清楚,但最近有研究表明,在 TNBC 细胞中 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 可以增强顺铂的抗肿瘤作用。CDK4/6 在抗 TNBC 方面仍需要大量的研究。
 
乳腺癌治疗策略因分子亚型而异,并且还需要考虑到肿瘤的耐药性,治疗方案也越来越“个性化”,因此新的靶向及其药物的开发尤为重要。

科研不会停止,科研人也从不言弃,路漫漫其修远兮,吾辈将上下而求索。MCE 已上线抗乳腺癌化合物库,助力科研!
 

相关产品

抗乳腺癌化合物库

收录了 600+ 种具有确定及潜在抗乳腺癌活性的化合物,这些化合物靶向调控乳腺癌细胞生长的关键靶点及信号通路,是开发新型抗乳腺癌药物的有用工具。

内分泌治疗相关

Tamoxifen

口服有效的选择性雌激素受体 (ER) 调节剂 (SERM);可阻断乳腺细胞中的雌激素作用,并可激活其他细胞,如骨骼、肝脏和子宫细胞中的雌激素活性。

Fulvestrant

有效的雌激素受体 (ER) 拮抗剂,IC50 为 9.4 nM。

Toremifene

选择性的雌激素受体 (ER) 调节剂 (SERM),对雌激素受体作用的 IC50 为 1 μM。

Letrozole

选择性的,可逆的,具有口服活性的非甾体类芳香化酶 (Aromatase) 抑制剂,IC50 值为 11.5 nM。

Goserelin

促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物,能作为 GnRH 激动剂。Goserelin 可用于乳腺癌、上皮性卵巢癌和前列腺癌的研究。

CDK4/6 抑制剂

Alvocidib/Flavopiridol

竞争性的 CDK 广谱抑制剂, 抑制 CDK1、CDK2、CDK4 的 IC50 分别为 30 nM、170 nM、100 nM。

mTOR 抑制剂

Temsirolimus

mTOR 抑制剂,IC50 值为 1.76 μM,能用于乳腺癌的研究。

DNA 交联剂

Cisplatin

抗肿瘤的化疗剂,能与 DNA 交联引起癌细胞中 DNA 损伤;可激活铁死亡 (Ferroptosis) 并诱导自噬 (Autophagy)。

Carboplatin

DNA 合成抑制剂,能与 DNA 结合,抑制复制和转录并诱导细胞死亡。

靶向 AR

Bicalutamide

非甾体雄激素受体 (AR) 拮抗剂,可用于乳腺癌的研究。

 
缩写:
ER: Oestrogen receptor
PR: Progesterone receptor
HER2: Human epidermal growth factor receptor 2
TNBC: Triple negative breast cancer
AIs: Aromatase inhibitors
RB: Retinoblastoma protein
LAR: Luminal androgen receptor
CDK: Cyclin-dependent kinase
NACT: Neoadjuvant chemotherapy
ADC: Antibody-drug conjugate
AR: Androgen receptor
mTOR: Mammalian target of Rapamycin
ASCO: American Society of Clinical Oncology
 

 

参考文献 

 下滑查看更多文献 

1. Nadia Harbeck, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 23; 5(1): 66.
2. Marzena Kamińska, et al. Breast cancer risk factors. Prz Menopauzalny. 2015 Sep; 14(3): 196-202.
3. K J Ruddy, et al. Male breast cancer: risk factors, biology, diagnosis, treatment, and survivorship. Ann Oncol. 2013 Jun; 24(6): 1434-43.
4. Lisa Hutchinson. Breast cancer: challenges, controversies, breakthroughs. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Dec; 7(12): 669-70.
5. Xiaofeng Dai, et al. Breast cancer intrinsic subtype classification, clinical use and future trends. Am J Cancer Res. 2015; 5(10): 2929–2943.
6. Harold J Burstein, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol. 2014 Jul 20; 32(21): 2255-69.
7. Grace M Choong, et al. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA Cancer J Clin. 2020 Aug 19.
8. Rola El Sayed, et al. Endocrine and Targeted Therapy for Hormone-Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer: Insights to Sequencing Treatment and Overcoming Resistance Based on Clinical Trials. Front Oncol. 2019 Jun 21; 9: 510.
9. Xiaoxian Li, et al. New-Developments-in-Breast-Cancer-and-Their-Impact. Arch Pathol Lab Med. 2017 Apr; 141(4): 490-498.
10. Elena Vagia, et al. The Landscape of Targeted Therapies in TNBC. Cancers (Basel). 2020 Apr 8; 12(4): 916.
11. Ana C. Garrido-Castro, et al. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment. Cancer Discov. 2019 Feb; 9(2): 176–198.
12. Cigdem Selli, et al. Accurate prediction of response to endocrine therapy in breast cancer patients: current and future biomarkers. Breast Cancer Res. 2016; 18: 118.
13. Robert Clarke, et al. Endocrine resistance in breast cancer–an overview and update. Mol Cell Endocrinol. 2015 Dec 15; 418(03): 220–234.
14. Jennifer Y Ge, et al. Acquired resistance to combined BET and CDK4/6 inhibition in triple-negative breast cancer. Nat Commun. 2020 May 11; 11(1): 2350.
15. Adam M. Brufsky, et al. Estrogen Receptor‐Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance. Oncologist. 2018 May; 23(5): 528–539.
16. Yajing Huang, et al. Novel sequential treatment with palbociclib enhances the effect of cisplatin in RB-proficient triple-negative breast cancer. Cancer Cell Int. 2020 Oct 12; 20: 501.


13401937299
(微信同号) 微信二维码
平台客服