摘要: 雷帕霉素(Rapamycin),一种具有多效应作用的天然产物,为新型强效免疫抑制类药物。然而,因其大环内酯的化学不稳定性和低水溶性,其临床开发受到极大限制。因此,开发出生物活性相当或更好、具有更优药理学性质的雷帕霉素衍生物具有重要意义。

        近年来对其结构进行改造和修饰,陆续发现其抗增殖、抗肿瘤活性、神经保护和抗衰老等作用。雷帕霉素及其衍生物以其多效应、高效、独特的作用方式、新颖的大环结构以及低毒性引起医药界的极大重视,特别是其优异的抗肿瘤活性使其成为近年来的研究热点。全文主要分为以下两个部分。第一部分:雷帕霉素发酵液粗提物的分离纯化,采用硅胶柱层析的方法对雷帕霉素发酵液粗提物进行分离纯化条件优化,经重结晶得到合格的雷帕霉素产品;此外,雷帕霉素作为合成衍生物依维莫司起始原料,我们分别从外观性状、含水量、炽灼残渣、高效液相色谱法测定含量等方面建立了它的质量控制方法,确保了合成工艺的稳定性。第二部分:天然产物雷帕霉素衍生物依维莫司的合成工艺研究。首先,通过查阅相关文献,对现有合成路线的试验过程中,优化出了一种选择性合成28位TMS保护雷帕霉素的方法,为雷帕霉素40位单取代衍生物的合成提供了一种行之有效的方法,具有较高的应用价值。总结报道的四种依维莫司合成方法,发现工艺产率低,成本高,可操作性差,不适合工业化生产的特点。

        为了开发一种适合工业化生产依维莫司的新工艺,我们尝试不同的活性酯类对雷帕霉素进行衍生化,发现采用带保护基的乙二醇三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应的活性高、稳定性好。通过改变乙二醇另外一端的羟基保护基,优选出四氢吡喃-2-基代替硅醚类保护基,形成的活性酯2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯具有提高反应选择性、简化反应后处理、提高收率等优点。活性酯在有机碱作用下与雷帕霉素缩合,反应条件经优化后,中间体粗品HPLC纯度为93.0%,中间体粗品直接在0℃、无水四氢呋喃为溶剂以及0.5 N硫酸条件下脱除缩醛保护基得到产物依维莫司粗品,HPLC纯度达到80.0%。产物粗品采用高压制备系统经正相,反相先后分离得到纯度99.0%以上,单杂0.3%以下的合格产品,经熔点、LC/MS、1HNMR、13CNMR表征确认。新工艺总收率达到66.3%。

        最后对依维莫司有关物质进行合成及分析,取得了较理想的结果。开发的依维莫司合成新工艺具有反应条件温和,收率提高,成本降低,后处理简单,可操作性强,工艺放大稳定的特点,具有工业化应用价值。

刘盛权

广东药科大学

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