研究人员通过胆固醇在细胞生存信号转导通路中的作用
由于在组织及个体水平胆固醇发挥重要作用, 因此要求其细胞内含量维持在稳定的水平, 因而必须受到精密的调控。但由于遗传或环境、饮食等因素的影响, 细胞胆固醇的水平仍然经常出现异常, 因而导致多种疾病。一方面, 由于胆固醇组成结构的特点使其无法在细胞内分解, 因而胆固醇过多可能容易导致其在细胞内或者在血管壁堆积引起脂肪肝或者动脉粥样硬化等疾病; 另一方面, 胆固醇过少则可能导致神经元死亡及影响Aβ代谢而可能引起阿尔兹海默症等疾病。明确胆固醇在各种胆固醇代谢相关疾病中的病理作用, 对这些疾病的预防和治疗具有重要意义(表1)。
经溶酶体内各种水解酶消化为氨基酸、脂肪酸和游离胆固醇。随后, 溶酶体内可溶性蛋白质结合胆固醇并将胆固醇以手对手的形式传递给溶酶体膜蛋白从而实现了胆固醇向溶酶体膜上的转运。到达溶酶体膜上的胆固醇由溶酶体膜蛋白与过氧化物酶体膜上磷脂介导形成稳定的溶酶体–过氧化物酶体膜接触运送至过氧化物酶体表面。在细胞质中, 胆固醇主要以囊泡介导和非囊泡介导的形式被运送到其他部位的膜上, 其中细胞质膜是胆固醇含量最高的地方, 内质网上合成的胆固醇在窖蛋白参与的情况下经高尔基体被运送至细胞质膜, 同时, 质膜上的胆固醇还可被酯化返回内质网储存于脂滴中。在细胞内, 胆固醇就是这样以被动运输的形式被准确运输至各细胞器从而保证了细胞正常行使功能。
人体内胆固醇的来源主要包括内源性生物合成和外源性的饮食摄入, 其中外源性吸收占50%左右。胆固醇在动物体内广泛存在, 特别是神经组织及大脑中(约占总量1/4), 在肾、脾、肝、皮肤和胆汁中含量也较高。人体除了脑组织外, 对胆固醇的吸收主要来源于食物的摄入、胆汁中胆固醇的重吸收及脱落的小肠上皮细胞。由于胆固醇的疏水性使其难以通过肠腔和小肠绒毛之间的静水层, 需要胆汁酸协助使胆固醇到达小肠吸收细胞表面。随后, 小肠吸收细胞的细胞膜上蛋白与细胞膜上脂筏结构蛋白构成富含胆固醇的微结构域共同介导胆固醇的吸收。进入细胞中的胆固醇大部分被小肠和肝脏细胞特异性蛋白乙酰辅酶A乙酰基转移酶 催化为胆固醇酯, 进而被加工成乳糜微粒进入淋巴循环。而在血液中, 胆固醇主要以胆固醇的形式进行运输, 通过与组织细胞膜上特异性结合, 由经典信号序列介导的内吞途径将胆固醇转运至细胞内, 与溶酶体融合, 同时返回细胞膜上。
脂筏是位于细胞质膜上的特殊结构, 一些神经元细胞膜上具有特化的内陷型脂筏结构称为细胞窖。脂筏/细胞窖结构是多种细胞信号转导通路中生长因子、激素受体的富集区域, 因此, 其完整性的维持对于生存信号通路的活化十分重要。我们先前的研究证明, 胰岛素样生长因子受体定位于神经细胞的细胞窖中, 通过使用胆固醇亲和剂甲基β环糊精破坏细胞窖结构发现, 胰岛素样生长因子的抗细胞凋亡作用被明显抑制。这可能是由于破坏了 在细胞窖的定位, 使其下游级联信号通路受阻, 最终导致细胞凋亡。
还有一些研究显示, 膜胆固醇对于表皮生长因子受体的迁移和运动具有重要作用, 为 提供了一个有利的动态环境, 通过与脂筏的结合可以促进E与其配体快速产生相互作用。另一方面, 血浆中过高的胆固醇浓度可促进胰岛β细胞中胆固醇浓度升高, 影响胰岛β细胞释放胰岛素, 同时, 增加细胞内活性氧生成引起氧化应激, 激活磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶信号直接诱导胰岛β细胞凋亡。
- [Perfemiker]非那雄胺|98319-26-7
- [Perfemiker]6′-唾液乳糖|35890-39-2
- [Perfemiker]六氢-1H,4H,7H-3a,6a,9a-三氮杂迫苯并萘|67705-41-3
- [Perfemiker]14:0 心磷脂(钠盐)|63988-21-6
- [Perfemiker]非那雄胺,98%|98319-26-7
- [Perfemiker]利奥西呱,98%|625115-55-1
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