长春花碱 | 865-21-4

1. Vinblastine perturbation of tubulin protofilament structure: a computational insight
Stefano Rendine,Stefano Pieraccini,Maurizio Sironi Phys. Chem. Chem. Phys. 2010 12 15530

2. Total synthesis of a key series of vinblastines modified at C4 that define the importance and surprising trends in activity
Shouliang Yang,Kuppusamy Sankar,Colin K. Skepper,Timothy J. Barker,John C. Lukesh III,Daniel M. Brody,Manuela M. Brütsch,Dale L. Boger Chem. Sci. 2017 8 1560

3. A brief overview of classical natural product drug synthesis and bioactivity
Gen Li,Mingliang Lou,Xiangbing Qi Org. Chem. Front. 2022 9 517

4. Fluorescent vinblastine probes for live cell imaging
Labros G. Meimetis,Randy J. Giedt,Hannes Mikula,Jonathan C. Carlson,Rainer H. Kohler,David B. Pirovich,Ralph Weissleder Chem. Commun. 2016 52 9953

5. High-temporal-range drug-induced cardiac side-effect evaluation using simultaneous HL-1-based impedance and long-term electrophysiology recording systems
Chenlei Gu,Xinwei Wei,Yuxiang Pan,Tao Liang,Ying Gan,Keqiang Gao,Yong Qiu,Hao Wan,Ping Wang Anal. Methods 2019 11 5250

6. The radical cation mediated cleavage of catharanthine leading to the vinblastine type alkaloids: implications for total synthesis and drug design
Maryam Sadat Alehashem,Chuan-Gee Lim,Noel F. Thomas RSC Adv. 2016 6 18002

7. Enantioselective synthesis of Iboga alkaloids and vinblastine via rearrangements of quaternary ammoniums
Yun Zhang,Yibin Xue,Gang Li,Haosen Yuan,Tuoping Luo Chem. Sci. 2016 7 5530

8. The quest for supernatural products: the impact of total synthesis in complex natural products medicinal chemistry
Zhi-Chen Wu,Dale L. Boger Nat. Prod. Rep. 2020 37 1511

9. Portable solid-state sensor for therapeutic monitoring of an antineoplastic drug; vinblastine in human plasma
Maha Mohammed Galal,Ahmed Sayed Saad RSC Adv. 2020 10 42699

10. Anchusa azurea Mill. (Boraginaceae) aerial parts methanol extract interfering with cytoskeleton organization induces programmed cancer cells death
Jessica Ceramella,Monica Rosa Loizzo,Domenico Iacopetta,Marco Bonesi,Vincenzo Sicari,Teresa Maria Pellicanò,Carmela Saturnino,Aurélie Malzert-Fréon,Rosa Tundis,Maria Stefania Sinicropi Food Funct. 2019 10 4280

长春花碱简介

长春碱(vinblastine)是从长春花中提取的一种二聚吲哚类生物碱。长春碱,可用于抗癌、降压,尤其是其抗癌作用受到人们的重视并应用于临床。长春碱与醛基长春碱等,能够降低脱氧核糖核酸(DNA)与核糖核酸(RNA)及蛋白质的合成,抑制癌细胞的有丝分裂,使细胞分裂停止在中期,因而肿瘤细胞不能增值。长春碱在长春花中的含量约为万分之四,可用于治疗白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤,对乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、单核细胞白血病均有一定疗效。对网状细胞肉瘤、肾母细胞瘤、恶性黑色素瘤也有效,并被若干国家药典所收载。

 长春花碱物化性质

长春碱存在于夹竹桃科植物长春花中。甲醇中重结晶时为针状结晶。

熔点：211～216℃，其硫酸盐熔点284～285℃，－28°（甲醇）；盐酸盐熔点244～246℃（分解）。

比旋光度：+42°（氯仿）。

溶解性：溶于氯仿、丙酮和乙醇。

长春碱的X—射线结构

现在，研究人员已经确定了结合在一个“微管蛋白/蛋白”复合体中的“长春碱”的X—射线结构。“长春碱”在两个“微管蛋白”分子的连接处引入一个楔子，借助这个楔子干涉微管生产，反过来促进“微管蛋白”分子自我连接、形成螺旋形聚合体。阿尔法“微管蛋白”表面上的一个憎水槽既是“长春碱”的一个结合点，又是微管中分子间的一个接触点，所以可能是新型微管解聚药物的一个有吸引力的候选对象。     

长春碱的药化作用

1、抗肿瘤作用

长春碱具有抗肿瘤作用，主要用于何杰金氏病、绒毛膜癌（对氨甲蝶呤已产生抗药者，则需用较大剂量)；此外，对淋巴肉瘤、蕈样霉菌病（Mycosis fungoides）、白血病、横纹肌软骨瘤、黑色素瘤、精母细胞瘤、畸胎瘤、星形细胞瘤、肉织细胞肉瘤、癌（胸、肺、口腔、胃、结肠、直肠、卵巢、颈部、子宫、膀胱、肾等部位）等的抗肿瘤作用还需进一步肯定。疗效出现较快，用药后3d内肿瘤明显缩小或发热消退，但缓解期较短，有的在用维持量或停药后2～3周又趋复发。对实验性肿瘤的作用如下：对DBA/2小鼠的移植性淋巴细胞白血病P-1534有显著治疗效果，可以延长小鼠的生存时间，但很少获“治愈”。对DBA/1小鼠乳房肿瘤有明显抑制作用。在临床上对乳腺癌有一定的治疗效果。长春碱对小鼠白血病L1210、小鼠移植性淋巴细胞白血病P-1534、AKP-白血病、大鼠W258、IRC741/1398白血病、小鼠肉瘤S180、艾氏腹水癌和移植性及自发性乳腺癌都有实验治疗作用，并可防止AKP小鼠的自发性白血病，能使患IRC741白血病的Fisher大鼠血流中存在的瘤细胞迅速消失。长春碱的作用机制与秋水仙碱相似，能抑制肿瘤细胞如艾氏腹水癌、腹水癌L1210和人 的单核细胞性白血病以及正常动物骨髓细胞的有丝分裂，使停止于中期。长春碱能干扰微管蛋白的合成，从而阻止微管蛋白装配成有功能的纺锤丝。与秋水仙碱不同之处为该抑制作用较强，且可被谷氨酸和色氨酸所对抗。早期的体外实验未能证明长春碱于治疗浓度下对DNA和RNA的合成有明显影响，但后来的体内实验发现艾氏腹水癌小鼠给长春碱（2mg/kg）一剂，即能减少3H-尿嘧啶核苷掺入癌细胞的RNA。体外实验如果药物与艾氏腹水癌细胞一起较长时间（1h）温育后，3H-尿嘧啶核苷掺入RNA亦显著被抑制，于2×10\-4M 即产生明显抑制，且被大剂量谷氨酸所对抗。对大鼠瓦克肉瘤，长春碱能明显抑制3H-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入DNA，对瘤细胞核仁的DNA合成的抑制作用比非核仁的DNA要强。近有报道长春碱能抑制艾氏腹水癌细胞的DNA依赖性RNA聚合酶。

长春碱硫酸盐可用于治疗何杰金氏病和绒毛膜上皮癌，疗效较好；对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、急性白血病、乳腺癌、圣母细胞瘤、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤和恶性黑色素瘤等也有一定疗效 .

长春花碱主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。它与秋水仙碱相似，可引起核崩溃、呈空泡状式固缩。但它也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转，使蛋白质的合成受抑制；它可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于Gl期。

病人静脉标记的VLB后血浆药物的清除呈双相型，t1/2分别为4．5及190分。VLB在血中与血浆、血小板、红细胞及白细胞结合。用药后有33%自胆囊中排出，主要为代谢物，21%以原形由尿中排出。 

2、降血糖  

国外民间用长春花叶及全植物治疗糖尿病，从长春花中分离出vindoline、leurosine、lochnerine、catharanthine、tetrahydroalstonine、vindolinine均有不同程度的降血糖作用，作用开始较缓慢，但较持久。叶的水提取物对正常及四氧嘧啶致糖尿病的兔、狗亦有降血糖作用。

 3、其他作用  

长春花总碱对离体子宫与肠管无兴奋作用，大剂量对离体心脏有抑制作用，在子宫出血时可作止血剂，其根可作流产用。其所有生物碱部分均有不同程度的抗菌作用

长春花碱的药代动力学

体内过程

在人，0.2mg/kg静注，血清峰浓度低于0.05mg/ml。大鼠静注氘标记长春碱后30min血液中放射活性不到注入量的1.5%，由于24h内仅有6.6%经肾排出，其在体内消除迅速似并非由于经肾排泄的关系。胆道排泄可能是长春碱清除的主要途径，氚标记长春碱如给大鼠腹腔注射，于给药后1～2h达血浆峰浓度。

药代动力学

口服吸收差，需静脉给药。静注长春碱后迅速分布于各组织，很少透过血脑屏障，蛋白结合率75%。血将药物的清除呈双向型，t1/2α为4.5分钟，t1/2β为190分钟，末梢消除相t1/2γ为24小时左右。

在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3日内33%随粪便排出，其中主要为代谢物，21%以原型随尿排出。

长春花碱的适应症、用法及不良反应

1适应症

主要用于实体瘤的治疗。对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好，对肺癌、乳腺癌、

2用法用量

成人剂量10mg（或6mg/m2），儿童剂量10mg/m2，每周1次，一个疗程总量60～80mg。

3不良反应

血液学毒性：为剂量限制性毒性，骨髓抑制作用强于长春新碱，停药后迅速恢复。

消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎等。

周围神经毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等。

局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。

其他：少数病人可出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛等。

长春碱使用的注意事项

1.静脉注射，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理（参考氮芥外漏的处理），否则可发生局部组织坏死。

2.胃肠道反应有食欲下降、恶心、腹泻一般较轻微，少数可有腹痛、口腔炎等。 

3.骨髓抑制：较长春新碱明显，可有白细胞和血小板下降，停药后迅速恢复。 

4.周围神经炎：指（趾）端麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失，少数可有头痛、精神抑郁。

5.局部刺激：注射部位血栓性静脉炎；如漏于血管外，可引起局部组织坏死。

6.有脱发、体位性低血压、失眠等。

长春碱与长春新碱中毒及应对措施

长春碱（长春花碱、威保定、VLB）与长春新碱（醛基长春碱、VCR）为由植物长春花中提取的干扰蛋白质合成的抗癌药物。长春碱主要抑制微管蛋白的聚合，从而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期，同时也可引起核崩溃呈空泡状固缩。VLB主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效；VCR主要对恶性淋巴瘤、急性及慢性白血病、小细胞肺癌及乳腺癌有效。VLB在血中与红细胞及白细胞、血小板、血浆结合，用药后有33%以代谢物自胆汁排出，有21%以原形由尿中排出。VCR主要由胆汁中排出。VLB成人10mg/次（或6mg/m2），儿童剂量10mg/m2，1／周，1疗程总量60～80mg；VCR成人1～2mg/次（或1.4mg/m2），儿童75μg/kg，每周1次静脉注射或冲入；小鼠静脉注射LD50VLB为17mg/kg，VCR为2.1mg/kg。主要损害为骨髓抑制、消化道反应及周围神经炎。

 临床表现

1.周围神经炎为主要不良反应，表现四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失、指（趾）尖麻木等。

2.VCR的骨髓抑制和消化道反应。

3.部分有体位性低血压、脱发、失眠等。

 应对措施

长春碱与长春新碱中毒的治疗要点为：

1.严格检查血象（用药期间）。肝功能差者应酌情减量。

2.严重神经系统症状者应减量或停药，选用B族维生素、甲酰四氢叶酸钙等。

3.静脉注射时防止药液外渗。

4.对症、支持治疗。

长春碱的提取与分离、鉴定

1提取 长春碱的研究历史已久，故而提取方法较多，经典常见的是溶剂提取法（醇类溶剂提取法、脂性有机溶剂提取法、酸水提取法），随着有机合成、细胞工程、发酵过程、生物技术的等科学技术的进步，又逐步发展出超声波提取法，化学合成法、生物技术法、组织培养、细胞工程、发酵工程、遗传转化工程、化学诱变。近期还有 匀浆法提取长春花中长春碱。

2 分离

 对长春碱硫酸盐的分离常用薄层色谱法，柱色谱法、高效逆流色谱法等。薄层色谱法的分离量太少，常用来研究少量的样品制备或筛选柱色谱流动相，不适合于大生产；柱色谱法分为一次过柱、两次过柱和多次过柱，前者是目前大规模生产的方法，缺点是产品纯度不够高。后两者者所得产品纯度较高，但步骤烦琐、收率低，而且制备量也很少，也不适于扩大制备；高效逆流色谱法可将长春碱和杂质完全分离 

3 鉴定

  薄层扫描法（TLCS）、薄层-紫外分光光度法（TLC-UV）、高效液相色谱（HPLC）法、高效液相色谱法-电喷雾-质谱（HPLC-ESI-MS） 法等。TLCS分离效果好，可分离出可快速、灵敏地测定的含量；TLC-UV操作简单，不需特殊仪器设备，加之方法精密度也较好，适合普遍使用；HPLC-ESI-MS 法与常用的检测手段相比，提取物的离子流色谱不需精制即可将上述生物碱分离,具有简单、快速等优点，为从复杂植物材料中检测特殊化合物提供了一种理想方法。

长春碱的制剂 

1、硫酸长春碱无菌注射粉、注射剂，长春碱的硫酸盐。前者10mg/支，15mg/支；后者10mg/ml，静滴较好。  

2、PCL-PEG-PCL聚合物：为粒径在185±2.7nm的球状颗粒，包覆于纳米粒口服，经过细胞内吞进入胞内，血液循环转运后，跨膜吸收。 

长春碱类药物开发的要点

 首先，降低长春碱类药物的毒副作用、保持其原始药理活性是长春碱类药物结构修饰中优先考虑的基本原则。其次，合成的目的物应具有一定的作用位点可与微管或细胞相应的部分结合，从而对肿瘤细胞、组织产生作用。最后，由于细微的结构差别可能导致药理活性的巨大变化，因此必须注意结构修饰中的官能团立体构型的变化

长春碱类药物具有较强的抗肿瘤药理活性，但也存在细胞毒性强及水溶性差等问题。因此，在提高疗效的同时，怎样降低不良反应及增加水溶性是有待解决的主要问题。 脱水长春碱是一种疗效高、不良反应小的抗肿瘤药，目前已完成临床Ⅰ期试验，应加强其临床应用研究及剂型的开发。而且，与其它长春碱类药物相比，脱水长春碱的合成步骤少，更易于工业化生产。因此是具有良好应用前景的长春碱类药物。

长春碱等成分已广泛应用于癌症的治疗，但由于神经系统毒性和局部刺激性较大限制了其使用。科学工作者应加快对长春生物碱进行深层次的研究、开发和利用，以便制成高效、低毒的新剂型，并结合临床实际开发出更多更好的制剂，服务于患者。

贮藏

遮光，密闭，在冷处保存。