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洛伐司他汀 | 75330-75-5

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中文名称:洛伐司他汀
英文名称:Lovastatin
CAS No.:75330-75-5 分子式:C24H36O5 分子量:404.5396
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辛伐他汀 Lovastatin CAS No.:79902-63-9
美伐他汀 compactin CAS No.:73573-88-3
洛伐他汀钠 Lovastatin sodium salt CAS No.:75225-50-2
二氢洛伐他汀 Dihydro-lovastatin CAS No.:77517-29-4
去羟基洛伐他汀 Dehydro Lovastatin CAS No.:109273-98-5
洛伐他汀杂质D Lovastatin Dimer CAS No.:149756-62-7
辛伐他汀杂质G Butanoic acid,2,2-dimethyl-,(1S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-7-methyl-3-methylene-8-[2-[(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethyl]-1-naphthalenylester CAS No.:121624-18-8
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辛伐他汀杂质H (4R,6R)-4-Hydroxy-6-(2-((1S,2S,6R,8S,8aR)-8-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl)ethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-one CAS No.:79952-42-4
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洛伐他汀酐酸钠盐 2-Heptenoic acid,7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[(2S)-2-methyl-1-oxobutoxy]-1-naphthalenyl]-5-hydroxy-,(2E,5R)- CAS No.:188067-71-2
辛伐他汀 Simvastatin CAS No.:79902-63-9
美伐他汀 compactin CAS No.:73573-88-3
罗苏伐他汀钙 Calcium;(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate CAS No.:147098-20-2
二甲基亚砜 Methyl sulfoxide CAS No.:67-68-5
名称和标识符
Inchi 1S/C24H36O5/c1-5-15(3)24(27)29-21-11-14(2)10-17-7-6-16(4)20(23(17)21)9-8-19-12-18(25)13-22(26)28-19/h6-7,10,14-16,18-21,23,25H,5,8-9,11-13H2,1-4H3/t14-,15-,16-,18+,19+,20-,21-,23-/m0/s1
InChIKey PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N
SMILES O(C([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)[C@@]1([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])=C2C([H])=C([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])[C@]3([H])C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])C(=O)O3)O[H])[C@@]12[H]
别名信息
- 中文别名 -
洛伐司他汀 (S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR) 1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-酯 洛伐他汀 洛伐它丁 (1S,3R,7S,8S,8ΑR)-1,2,3,7,8,8Α-HEXAHYDRO-3,7-DIMETHYL-8-[2-[(2R,4R)-TETRAHYDRO-4-HYDROXY-6-OXO-2H-PYRAN-2-Y1]ETHYL]一1一NAPHTHYL(S)-2-METHYLBUTYRATE (1S,3R,7S,8S,8ΑR)-1,2,3,7,8,8Α-六氢-3,7-二甲基-8-[2.[(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯 洛伐他丁(洛伐司他汀) 洛伐他丁 Lovastatin 洛伐他汀 Lovastatin 洛伐他汀 标准品 红曲米提取物 红麴萃取物 洛伐司他汀(洛伐他汀) 洛伐他丁(洛伐他汀) 洛伐他汀 EP标准品 洛伐他汀 USP标准品 洛伐他汀(标准品) 洛伐他汀-D3 洛伐他汀Lovastatin 洛伐他汀标准品 洛伐他汀峰鉴别 EP标准品 莫纳可林K. DL-乳酸 洛伐司他汀,脉温宁,美降脂,乐瓦停 辛伐他汀杂质E 辛伐他汀杂质E(EP) 标准品
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- 英文别名 -
Lovastatin [1s-[1alpha(r*),3alpha,7beta,8beta(2s*,4s*),8abeta]]-2-methylbutanoicacid1,2, 4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)ethyl)-1-naphthalenylester,(1s-(1-alpha-(r*),3 4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl]ethyl]-1-naphthalenyl(s)-2-methyl-butyrate 8-[2-(4-Hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1-naphthale Mevinolin MEVINOLIN(AS) DL-Lactic acid LOVALIP LOVASTIN MEVACOR mevlor msd803 Paschol Rovacor Sivlor 6α-Methylcompactin Monacolin K 1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate 洛伐他汀 Lovalord Mevinacor Altoprev Nergadan Artein Altocor 6alpha-Methylcompactin Hipovastin Lovastatine Lovasterol Lipivas Closterol Teroltrat Tecnolip Cholestra Rodatin Lozutin Lipofren Lestatin Hipolip Colevix Taucor Lipdip Belvas Lovastatine [French] Lovastatinum [Latin] Lovastatina [Spanish] 6-alpha-Methylcompactin Lovastatinum Lovastatina MSD 803 MK 803 6 alpha-Methylcompactin
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物化性质
 计算特性
精确分子量 404.25600
同位素质量 404.25627424 g/mol
同位素原子数量 0
氢键供体数量 1
氢键受体数量 5
重原子数量 29
可旋转化学键数量 7
复杂度 666
共价键单元数量 1
确定原子立构中心数量 8
不确定原子立构中心数量 0
确定化学键立构中心数量 0
不确定化学键立构中心数量 0
疏水参数计算参考值(XlogP) 4.3
互变异构体数量 2
表面电荷 0
拓扑分子极性表面积 72.8
分子量 404.5
 实验特性
颜色与性状 Powder
密度 1.1200
熔点 179°C(lit.)
沸点 559.198℃/760mmHg
闪点 185.3℃
折射率 320 ° (C=0.5, CH3CN)
溶解度 ethanol: soluble9.80-10.20mg/mL, clear, colorless to faintly yellow
水溶性 0.0004 mg/mL at 25 ºC
PSA 72.83000
LogP 4.19550
Merck 5586
蒸气压 2.22X10-12 mm Hg at 25 °C (est)
溶解性 不溶于水。
比旋光度 D25 +323° (c = 0.5 g in 100 ml acetonitrile)
国际标准相关数据
MDL MFCD00072164
海关数据
海关编码 2932999099
海关数据

中国海关编码:

2932999099

概述:

2932999099. 其他仅含氧杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

申报要素:

品名, 成分含量, 用途

Summary:

2932999099. other heterocyclic compounds with oxygen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

生产方法和用途
方法
洛伐他汀经发酵得到。可用的菌种有:①Monescus ruber;②Monescus purpureus;③Monescus pilosus;④Aspergillus terreus;⑤Penicillium Citrunum。用Monescus ruber作为菌种时,其培养液为:6%葡萄糖、2.5%胨、0.5%玉米浆、0.5%氯化铵。菌种和培养液一起,在28℃需氧条件下培养10d。过滤取5L滤液,用5L Ph值为3的乙酸乙酯提取。提取液真空浓缩至干,剩余物溶于100ml苯。过滤除去不溶物,滤液用100ml 5%碳酸钠水溶液洗2次,然后和100ml0.2mol/L氢氧化钠溶液一起在室温下搅拌2h。收集水层,用6mol/L盐酸调至Ph=3后,用100ml乙酸乙酯提取2次。提取液合并蒸发至干,得260mg油状物。将该油状物溶于小量苯,得到的结晶再用丙酮和水的混合液重结晶,得87mg无色的洛伐他汀结晶,熔点157~159℃(分解),[α]D23+307.6°(C=1,甲醇)。
用途
心血管系统用药,能阻止动脉硬化的发展、减少心肌梗塞等的发病危险
新型血脂调节药-HMG-CoA(β-羟基,β-甲基-戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂。能明显降低血清总胆固醇的浓度,口服后被水解成相应的β-羟基酸,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,而抑制胆固醇合成。临床用于杂合型家族性高胆固醇血症、严重及轻型原发性高胆固醇血症,还可作饮食疗法辅助药物,减少过高的胆固醇和低密度蛋白胆固醇水平。
心血管系统用药,能阻止动脉硬化的发展、减少心肌梗塞等的发病危险。
化合物 75330-75-5 合成路线 共 2 条合成路线
参考资料
Reaxys RN 4720754
Beilstein MFCD00072164
化合物详情(旧版)

洛伐司他汀物理化学性质

Merck :5586
外观与性状:白色固体
密度:1.12 g/cm3
熔点:175°C
沸点:559.2ºC at 760 mmHg
闪点:185.3ºC
折射率:320 ° (C=0.5, CH3CN)
水溶解性:0.0004 mg/mL at 25 ºC

概述

洛伐他汀是从土曲霉培养液中分离的六氢萘酯,为一无活性内酯,口服后被水解后才具活性,在肝脏对HMG-CoA还原酶具有强大的竞争性抑制作用。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇从头合成的限速酶,该酶受抑,可阻断HMG-CoA向甲基戊酸转化,使胆固醇合成明显减少,引起肝脏 LDL受体表达增强,使血浆LDL-C的清除加强。胆固醇合成减少也可使肝脏合成ApoB100减少,从而使VLDL合成减少。临床观察表明,本品不论对杂合子家族性高胆固醇血症、多基因性高胆固醇血症、糖尿病或肾病综合征等各种原因引起的高胆固醇血症均有良好的降低血浆总胆固醇和LDLC作用。
他汀类是丝状真菌的次生代谢产物, 能选择性抑制羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性,并阻断胆固醇生物合成,这与他汀类的酸式结构和HMG-CoA相似有关。 目前用于人类的这类药物(他汀类药物, statins)主要有天然他汀类和合成他汀类药物。天然他汀类药有洛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(prav asta tin)和辛伐他汀(simvastatin), 洛伐他汀由土曲霉(Aspergil lus terreus)发酵生产, 美伐他汀由桔青霉(penicillium citrinum)发酵后经链球菌(stre ptomyces carbophilus)转化获得, 辛伐他汀由洛伐他汀经半合成(化学修饰侧链)生产。合成他汀类药物有氟伐他汀(fluv astatin)、西立伐他汀(cerivastatin)和阿托伐他汀(ato rvastatin)。

洛伐司他汀产品用途

【用途一】心血管系统用药,能阻止动脉硬化的发展、减少心肌梗塞等的发病危险
【用途二】新型血脂调节药-HMG-CoA(β-羟基,β-甲基-戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂。能明显降低血清总胆固醇的浓度,口服后被水解成相应的β-羟基酸,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,而抑制胆固醇合成。临床用于杂合型家族性高胆固醇血症、严重及轻型原发性高胆固醇血症,还可作饮食疗法辅助药物,减少过高的胆固醇和低密度蛋白胆固醇水平。
【用途三】心血管系统用药,能阻止动脉硬化的发展、减少心肌梗塞等的发病危险。

结构

天然他汀类化合物的结构非常相似, 它们具有相同的羟基六氢环酮(hydrox yl hexahy dro naphthalene)聚酮部分,不同的侧链连接在C8(R1)和C6(R2)位。洛伐他汀的R1为甲基丁酰侧链, R2为6-α-甲基;美伐他汀无6-位甲基。天然他汀类化合物都以内酯的形式存在,在体内需经酶水解成酸式才有活性,全合成他汀类化合物尽管在结构上与天然他汀不同,但仍具有开环内酯部分,具有所有他汀类化合物竞争抑制HMG-CoA还原酶的共性结构。

活性机理

血浆胆固醇主要有两种来源途径, 一种是从食物中吸收的外源性胆固醇, 另一种是来自体内合成的内源性胆固醇,其中内源性胆固醇约占总胆固醇的2/3,所以它是降脂治疗中的首选目标。
体内胆固醇的合成途径从乙酰辅酶A开始,由HMG-CoA合成酶生成HMG-CoA,再由HMG-CoA还原酶还原成甲羟戊酸, 再经磷酸化生成焦磷酸法呢酯后,还原成鳖烯, 再经羊毛甾醇, 链甾醇等共20多个步骤生成胆固醇。其中从HMGCoA经HMG-CoA还原酶生成甲羟戊酸是胆固醇合成的限速反应,HMG-CoA还原酶是限速酶, 因此只要抑制HMG-CoA还原酶的活性就可以减少内源性胆固醇的形成。洛伐他汀的部分结构3,5-二羟基庚酸与HMG-CoA的结构十分相似, 而且它的抑制亲和力要比HMG-CoA中间体强1万倍, 因此它能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合,抑制甲羟戊酸内酯(mevalonate)的形成,可有效降低肝细胞内胆固醇合成的速度,从而抑制内源性胆固醇的生物合成。

洛伐司他汀制备方法

洛伐他汀经发酵得到。可用的菌种有:①Monescus ruber;②Monescus purpureus;③Monescus pilosus;④Aspergillus terreus;⑤Penicillium Citrunum。
用Monescus ruber作为菌种时,其培养液为:6%葡萄糖、2.5%胨、0.5%玉米浆、0.5%氯化铵。菌种和培养液一起,在28℃需氧条件下培养10d。过滤取5L滤液,用5L Ph值为3的乙酸乙酯提取。提取液真空浓缩至干,剩余物溶于100ml苯。过滤除去不溶物,滤液用100ml 5%碳酸钠水溶液洗2次,然后和100ml0.2mol/L氢氧化钠溶液一起在室温下搅拌2h。收集水层,用6mol/L盐酸调至Ph=3后,用100ml乙酸乙酯提取2次。提取液合并蒸发至干,得260mg油状物。将该油状物溶于小量苯,得到的结晶再用丙酮和水的混合液重结晶,得87mg无色的洛伐他汀结晶,熔点157~159℃(分解),[α]D23+307.6°(C=1,甲醇)。 

药用价值

1.调脂作用 
洛伐他汀通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶来阻断内源性胆固醇的合成,降低细胞内的胆固醇含量,反馈性地使细胞表面的LDL 受体数量增加, 加快了血液循环中的LDL颗粒的摄取和降解,使血浆中总胆固醇和极低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和甘油三酯减少。由于HMG-CoA转变为甲羟戊酸为胆固醇生物合成途径的早期步骤,因此使用洛伐他汀不会造成有潜在毒性的胆固醇类物质积蓄,而HMG-CoA也可以很快逆向代谢成乙酰辅酶A,参加体内其他生物合成途径,这种抑制作用是不完全性和可逆性的,存在量效关系,在治疗剂量下不会影响细胞膜正常功能所需要的胆固醇量,因此,洛伐他汀具有显著的降血脂效果且副作用较小。
总的来说, 洛伐他汀主要从以下几个方面发挥作用:①竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性,减少内源性胆固醇合成;②增加肝细胞LDL受体表达, 提高受体介导的血浆LDL的清除率;③抑制平滑肌细胞的迁移和增殖;④降低肝脏脂蛋白的装配与分泌。
2.非调脂作用 
洛伐他汀除了具有显著的降血脂效果外, 还能明显地改善内皮细胞的功能, 促进一氧化氮合成酶(eNOS)的产生,从而增加NO的合成和释放, 这对维持人的正常肺血管紧张度和逆转低氧诱导的肺血管收缩和血管重构具有关键性的作用。
此外, 洛伐他汀具有抗炎和抗增殖的作用, 能抑制肾系膜细胞的增殖和细胞外基质的分泌, 从而达到减轻肾小球硬化的目的。

合成

乙酸和丙二酸经缩合、还原、脱水形成二酮(diketide)中间体,这一过程由酮基还原酶(KR)、烯醇还原酶(ER)或甲基转移酶(MeT)催化,并重复此过程形成己酮体(hexaketide),接下来经酶促Diels-Alder反应产生双环萘烷(decalin)骨架, 这一双环加成物延伸成九酮体(no naketide), 后者从聚酮合成酶(PKS)上释放形成4a,5-二氢莫那可林L,4a,5-二氢莫那可林L在有分子氧存在时可转化为3α-羟基-3,5-二氢莫那可林L,后者可自发脱氢转化成莫那可林L,莫那可林L 在有分子氧存在的情况下,C-8羟化成莫那可林J, 用甲吡酮、一氧化碳、巯基试剂等进行抑制试验证明, 参与此反应的酶为单氧加氧酶。莫那可林J经(2R)-甲基丁酸酯化成洛伐他汀。

注意事项

对本品过敏、活动型肝炎或原因不明的血清转氨酶升高者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。肾功能不全或肾移植患者慎用。
凡能抑制CYP3A4肝药酶的药物,如大环内酯类抗生素、苯二氮卓类、苯氧酸类和烟酸类调脂药、西咪替丁以及大量葡萄柚汁等均能使洛伐他汀及其代谢物血浆浓度增高,有增加肌溶解症发生危险。 
治疗或增加剂量6~12周应检查肝功,以后每半年检查肝功一次,如出现肌痛症状应检查CPK,若CPK水平超过正常的10倍,停药。

不良反应

不良反应较轻、少、短暂,如头痛、倦怠、胃肠道反应(腹胀、便秘、腹泻、腹痛、恶心、消化不良等)、皮疹等。偶有白细胞、血小板减少,肝功能异常等。

产品用途
1.新型血脂调节药-HMG-CoA(β-羟基,β-甲基-戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂。能明显降低血清总胆固醇的浓度,口服后被水解成相应的β-羟基酸,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,而抑制胆固醇合成。临床用于杂合型家族性高胆固醇血症、严重及轻型原发性高胆固醇血症,还可作饮食疗法辅助药物,减少过高的胆固醇和低密度蛋白胆固醇水平。
2.心血管系统用药,能阻止动脉硬化的发展、减少心肌梗塞等的发病危险

洛伐他汀生产方法

洛伐他汀经发酵得到。可用的菌种有:①Monescus ruber;②Monescus purpureus;③Monescus pilosus;④Aspergillus terreus;⑤Penicillium Citrunum。 用Monescus ruber作为菌种时,其培养液为:6%葡萄糖、2.5%胨、0.5%玉米浆、0.5%氯化铵。菌种和培养液一起,在28℃需氧条件下培养10d。过滤取5L滤液,用5L Ph值为3的乙酸乙酯提取。提取液真空浓缩至干,剩余物溶于100ml苯。过滤除去不溶物,滤液用100ml 5%碳酸钠水溶液洗2次,然后和100ml0.2mol/L氢氧化钠溶液一起在室温下搅拌2h。收集水层,用6mol/L盐酸调至Ph=3后,用100ml乙酸乙酯提取2次。提取液合并蒸发至干,得260mg油状物。将该油状物溶于小量苯,得到的结晶再用丙酮和水的混合液重结晶,得87mg无色的洛伐他汀结晶,熔点157~159℃(分解),[α]D23 307.6�(C=1,甲醇)。
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