MDL | MFCD08689909 |
---|---|
InChIKey | WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N |
Inchi | InChI=1S/C38H42N2O6/c1-39-15-13-25-20-32(42-4)34-22-28(25)29(39)17-23-7-10-27(11-8-23)45-33-19-24(9-12-31(33)41-3)18-30-36-26(14-16-40(30)2)21-35(43-5)37(44-6)38(36)46-34/h7-12,19-22,29-30H,13-18H2,1-6H3 |
SMILES | COC1=CC(CCN(C)[C@@]2([H])CC3=CC(O4)=C(OC)C=C3)=C2C(OC5=C(OC)C=C6C([C@]([H])(CC7=CC=C4C=C7)N(C)CC6)=C5)=C1OC |
LogP | 7.03820 |
---|---|
PSA | 61.86000 |
Merck | 9231 |
折射率 | 1.5300 (estimate) |
沸点 | 710.5°C at 760 mmHg |
熔点 | 221.0 to 225.0 deg-C |
闪点 | 175.8°C |
颜色与性状 | Powder |
最大波长(λmax) | 283(EtOH)(lit.) |
比旋光度 | 285 º (c=1, CHCl3) |
密度 | 1.1528 (rough estimate) |
精确分子量 | 622.30400 |
---|---|
氢键供体数量 | 0 |
氢键受体数量 | 8 |
可旋转化学键数量 | 4 |
同位素质量 | 622.304 |
重原子数量 | 46 |
复杂度 | 979 |
同位素原子数量 | 0 |
确定原子立构中心数量 | 2 |
不确定原子立构中心数量 | 0 |
确定化学键立构中心数量 | 0 |
不确定化学键立构中心数量 | 0 |
共价键单元数量 | 1 |
疏水参数计算参考值(XlogP) | 6.4 |
互变异构体数量 | 无 |
表面电荷 | 0 |
拓扑分子极性表面积 | 61.9A^2 |
分子量 | 622.7 |
符号: | GHS07 |
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RTECS号 | XE9350000 |
WGK Germany | 3 |
安全术语 | S22;S24/25 |
安全说明 | S22-S24/25 |
风险术语 | R36/37/38 |
危险品标志 | Xi |
危险品运输编号 | NONH for all modes of transport |
危害声明 | H302 |
警示性声明 | P264-P270-P301+P312+P330-P501 |
提示语 | 警告 |
储存条件 | Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
危险类别码 | 36/37/38 |
信号词 | Warning |
监管条件代码 | Q类 (糖类,生物碱类,抗生素类,激素类) |
EINECS | MFCD08689909 |
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海关编码 | 2942000000 |
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海关数据 |
中国海关编码:2942000000 |
PubChemId | 253661357 |
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Reaxys RN | 79006 |
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Beilstein | 877811 |
物理化学性质
熔点 219-222 ºC
比旋光度 285 º (C=1, CHCL3)
粉防己碱简介
粉防己碱是千金藤属防己科植物粉防己的主要活性成分,化学结构属双苄基异喹啉类化合物。资料表明,粉防己碱具有多种生物活性,在治疗纤维化、门静脉和肺动脉高压,免疫机能调节及肿瘤防治等方面具有很好的应用前景。
概述
汉防己甲素(tetrandrine, Tet)又名粉防己碱, 是从防己科植物粉防己 (StephamiatetrandraS.Moore)块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱, 属于双苄基异喹啉类化合物,为新型钙拮抗剂,是粉防己的主要有效成分;具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺、降低血糖、抗自由基损伤、抗肝纤维化和等抗肿瘤多种药理作用;临床用于单纯性硅肺和煤硅肺。也用于早期轻度高血压、风湿痛、关节痛、神经痛等。 同时还用于肝癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌以及白血病的治疗。
粉防己碱的药理活性
1.钙离子通道阻碍作用
钙离子信号传导异常,细胞浆钙离子浓度升高是多种疾病的病理生理基础。粉防己碱通过抑制细胞外钙离子内流,干预细胞内钙离子分布,维持细胞内钙离子稳态,从而阻断有关病理过程。粉防己碱在阻断肝细胞外钙离子内流的同时,还可促进线粒体对钙离子的摄取、抑制线粒体钙离子动员;但在维持肝细胞内钙离子稳态稳态过程中,阻断钙离子内流起着重要作用。
粉防己碱对于静止期神经胶质瘤细胞浆内钙离子浓度无明显影响,但可剂量和时间依赖性的抑制胡萝卜素及铃蟾肽导致IP3积聚和细胞内钙离子动员,降低钙离子浓度升高峰值和持续时间。
粉防己碱对不同组织类型细胞钙离子通道组织的作用机制不同,可分别或同时阻滞电压门控通道和受体门控通道,且可激发某些肿瘤细胞内钙离子动员,升高细胞内钙离子浓度。
2.调节机体免疫机能
临床上,植物粉防己常被用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病,其主要生物活性成分粉防己碱具有很强的免疫调节功能。研究表明粉防己碱通过下调T细胞蛋白激酶C信号转导通路,抑制T细胞增殖,减少IL-2的分泌及下调T细胞激活抗原CD71的表达,这一作用与钙离子通道阻滞无关。粉防己碱可剂量和时间依赖性地引起小鼠腹腔巨噬细胞、豚鼠肺巨噬细胞和小鼠巨噬细胞样细胞系J774细胞活性丧失;能够抑制巨噬细胞呼吸爆发,减少氧自由基的生成,下调多种炎性细胞因子的合成与释放。
3.诱导细胞凋亡
粉防己碱时间和剂量依赖性抑制人白血病细胞系U937增殖及细胞克隆形成。结果显示粉防己碱可通过非钙离子依赖途径诱导U937细胞凋亡。粉防己碱可剂量依赖性的抑制人白血病HL-60细胞增殖。
4.逆转多药耐药
肿瘤细胞MDR是影响癌症化学治疗效果的关键所在,其主要机制之一使细胞膜P糖蛋白(P-gp)过度表达。P-gp是一种细胞膜转运蛋白,可把抗癌药物泵出肿瘤细胞,降低细胞内药物浓度;最终导致抗肿瘤药物的细胞毒性下降。粉防己碱可通过调节P-pg增强MDR相关性药物的细胞毒性。
此外,粉防己碱还可抑制血小板聚集及释放血小板因子,抑制血栓素TXB2的形成及磷脂酶A2激活,从而减少血栓的形成;阻断血小板衍生生长因子促细胞增殖,抑制DNA合成,同时可使抑癌基因p53的表达增强,可能是一种诱导分化剂。
5.防止消化系疾病作用
5.1对肝细胞保护作用
实验发现,粉防己碱呈浓度依赖性的促进G1期向S期转化,S期DNA含量及G1、G2其细胞蛋白质含量显著增加,不同浓度的钙离子及ATP对粉防己碱促肝细胞增殖无显著影响,提示粉防己碱促进肝细胞增殖作用与阻断钙离子内流无关
5.2抗肝纤维化作用
粉防己碱能够显著减轻CCl4诱导大鼠实验性纤维化程度,降低纤维化大鼠血清ALT、透明质酸、改善肝功能,减轻肝病理损害程度,抑制肝细胞外基质形成,胶原沉积减少。
实验提示粉防己碱可能通过组织细胞外钙离子内流、抑制脂质过氧化、干预细胞因子表达及减少炎症反应等途径阻断肝纤维化的发生发展。
5.3降低门静脉高压
门静脉高压是各种原因所致肝硬化的主要临床表现,由此导致上消化道出血等并发症而常为肝硬化患者的主要死亡原因。临床研究表明粉防己碱能够显著降低肝硬化患者门静脉压力,同时能够降低正常大鼠的平均动脉压和外周阻力,但对腹腔脏器及肾脏血流动力学无明显影响。粉防己碱在降低肝硬化大鼠门静脉的同时,还可明显增加胃粘膜前列腺素E2的含量,改善胃粘膜的屏障功能,对门脉高压性胃病具有防治作用。
6.防治肺纤维化,降低肺动脉高压
肺纤维化及肺动脉高压是多重肺部炎症病变的最终转归。实验发现粉防己碱可显著降低慢性阻塞性肺疾病患者动脉平均压及收缩压,右心室功能及动脉血气明显改善,粉防己碱降低肺动脉压可能与抑制肺纤维化、阻滞钙离子通道及降低钙调蛋白活性有关。
7.防治肿瘤作用
体外研究表明粉防己碱可通过阻滞钙离子内流及非钙离子通道组织途径抑制HL-60细胞增殖,诱导细胞凋亡,粉防己碱显著抑制人白血病U937细胞分化,下调mdr-1基因表达及P-gp合成。
8.其他作用
粉防己碱可显著降低脑组织钙离子及MDA含量,减轻大脑皮质及海马超微结构的改变;显著抑制小鼠试验性过敏性结合膜炎,降低疱疹病毒型角膜炎的发生率;减轻四氧嘧啶胰岛细胞损害程度,抑制实验性糖尿病的发生。c此外,粉防己碱通过抑制炎症反应减轻放射性皮肤损害,并对类风湿性关节炎具有治疗作用。
提取分离
1.总生物碱的提取和亲脂性与亲水性生物碱的分离
汉防己甲素属生物碱, 植物原料为粉防己(根)。 提取分离的原理为较高含量的或主要成分和溶解差异, 称为酸水渗漉, 分离方法如下:
2.低压柱层析分离汉防已甲素和乙素
低压柱层析在低压下(0.5~3kg/cm2, 一般0.3~1.2kg/cm2)采用颗粒直径介于经典柱层析(100~200μm)和 HPLC(~37μm)之间的薄层层析用硅胶(或氧化铝)H或 G(50~ 75μm)作为填充剂的一种柱层析柱, 其基本原理与 HPLC相同, 分离效果也介于经典柱与HPLC之间, 用减压干法装柱, 铺层紧密均匀, 层析带分布集中整齐, 同时薄层层析的最佳分离溶剂系统可以直接用于低压柱层析, 它是一种分离效果较好, 设备简单, 操作方便, 快速的方法。 适宜和于天然产物的常量制备性分离。
(1)装柱
减压干法装法 , 层析柱规格:柱长30cm, 内径2cm, 共装硅胶约30g(高约 22cm)2.2 拌样加样 取汉防已碱约150mg, 加少量丙酮热溶(刚溶为度)用滴管加到1.5g硅胶上, 仔细拌匀, 水浴上蒸干, 碾细, 通过一个长颈漏斗小心加在柱顶, 轻轻垂直顿击 , 待样品表面平整不拌动时, 上面再盖约 1~ 2cm高的空白硅胶, 再加盖一园形滤纸片, 压紧。
(2)洗脱
先检查从空压机至层析柱各阀门管道是否正常, 关紧各个阀门, 开动空压机至额定压力 (5.8kg/cm2)待用。 用滴管顺层析柱柱壁仔细加入少量洗脱剂(环已烷 -惭酸乙酯 -二乙胺 /6:2:0.8), 当液面达到一定高度时, 再一次加入其余洗脱剂(共约 250ml), 迅速在柱顶上装上玻璃标口塞接头, 用铁夹压紧 (防加压时接头冲开 ), 小心开启空压机阀门, 再开针形阀和空气过滤减压器, (注意:压力过大。 玻璃柱会炸, 一般 2kg是安全的, 必要时可戴防护面罩 )调动所需压力, 0.6~ 1.2kg/cm2, 约 40分钟后流出, 控制流速 1ml/分, 每 10分钟左右一管 , 收12~15份, 洗脱全过程约3小时。
(3)检查
各流份分别移入小玻璃蒸发器中 , 于水浴上浓缩, 分别通过 TLC检查, 吸附剂:硅胶 G, 展开剂:环已烷 -乙酸乙酯 -二乙胺 /6:3:1, 改良碘化铋钾试剂喷雾显色, 以汉防已甲素、乙素为标准品对照, 合并相同组分, 分别获得甲、乙素粗品, 用丙酮重结晶, 测定。
理化鉴别
取本品粉末 1g , 加乙醇 15ml, 加热回流 1小时, 放冷,滤过, 滤液蒸干, 残渣加乙醇 5ml使溶解, 作为供试品试液。另取汉防己碱与防己诺林碱对照品, 加氯仿制成每 1ml中各含 1ml的混合溶液, 作为对照品试液。 吸取上述两种试液各5μl, 分别点于同一硅胶 G薄层板上 , 以氯仿 -丙酮 -甲醇(6:1:1)为展开剂, 展开, 晾干, 喷以释碘化铋钾试液。 供试剂品色谱中, 以与对照色谱相应的位置上, 显相同颜色的斑点。
含量分析
1.滴定法
精密称取粉防己提取的浓缩物适量 , 至烧杯中, 用少量的水溶解后加入适量硅藻土 (Celite535), 充分拌匀, 于 150℃干燥, 呈粉末状, 定量转移到滤纸袋中, 置沙氏提取器中, 以乙醚 -氯仿 -乙醇 -10%氨水 (28 :8 :2.5:1)混合溶剂回流提取至薄层检查无生物碱反应为止 。 提取液于水浴上溶剂至干, 加入乙醚 -氯仿 -乙醇(28 :8 :2.5)混合液适量 , 回流溶解并转至蒸发皿中 , 加入中中性氧化铝 1.5g, 拌匀, 于水浴上小心挥去溶剂后, 至 105℃烘箱干燥半小时, 于干燥器中放置室温, 装到氧化铝柱上端 (柱径 15cm, 装 4g氧化铝 ), 用乙醇洗脱 , 至至薄层检查无生物碱斑点, 洗脱回流溶剂至干 , 加入少量无水微热使溶解, 精确加入0.05mol/l盐酸溶液 25ml, 加甲基红 -亚甲基蓝混合指示剂2滴 , 用 0.05mol/l****溶液滴至终点 , 同法做空白 , 按下式计算:
生物碱量(mg)=NaOH(V1-V2)*622.7*1000/2000
V1=空白消耗 NaOHml数;
V2=样品消耗 NaOHml数
2. 高效液相色谱法
精密称取 0.1g过 40 目的样品于5ml量瓶中 , 加 4ml流动相冷浸 12小时 , 超声波提取 30min,取上清液 5ml进样。 不锈钢柱 250mm*4mmID, 填充气 YWG-C18;流动相为甲醇 -乙氰 -水(3:1:1)含 0.06%二乙胺,超声波脱气;温度 20-25℃, 流速 1.0ml/min;λ=242mm;纸速 0.25mm/min。 线性范围在 0.2-1.5μg之间。
3.反向高效液相色谱法
取汉防己甲素供试品约 25.0mg, 精密称定 , 置于 25ml容量瓶中 , 用流动相溶解并稀释至刻度, 摇匀, 得 1.00mg/ml的供试品储备液。 精密吸取汉防己甲素供试品储备液定量, 用流动相定配制浓度为 10μg/ml的溶液, 摇匀, 取 10μl注入液相色谱仪进行测定, 将测得的峰面值代入回归方程计算浓度求出样品含量。
应用
1.免疫系统疾病 汉防己甲素可明显抑制关节炎的发展且作用强于阿司匹林,可应用于类风湿关节炎治疗。
2.心血管系统疾病 汉防己甲素不仅有钙拮抗作用,可抑制心室肌细胞的T型和L型钙通道,且与M受体相互作用,能阻断钙激活的钾通道,成为治疗阵发性室上性心动过速的一种治疗方法。
3.消化系统 汉防己甲素在保护肝细胞和抗肝纤维化方面具有一定作用。
4.眼科疾病 汉防己甲素用于眼部炎症治疗,包括葡萄膜炎、角膜炎及其导致的视网膜病变。
5.其他 汉防己甲素对链霉素所致的急性肾毒性效应有明显的拮抗作用,能减轻肾小管上皮细胞的凋亡及增殖,保护肾脏功能,对急性缺血再灌注肾损伤有保护作用,能明显降低血清肌酐和尿素氮水平,改善肾小球滤过率与肾血浆流量,延缓肾小球硬化的发展。
用法用量
用于硅肺:口服,60~100mg,3次/d,服药6d停药1d。3个月为1个疗程。用于早期轻度高血压: 口服,100mg/次,3次/d。亦可用于重症高血压及高血压危象: 静脉注射,120~180mg/次,2次/d。
注意与禁忌
可有轻度嗜睡、乏力、恶心、上腹部不适等。长期服用可引起面部色素沉着,停药后可消退。静脉注射可有局部疼痛。肝、肾功能不全者慎用或禁用。服药期间应每3个月检查1次肝功能、心电图。