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替比夫定 | 3424-98-4

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中文名称:替比夫定
英文名称:L-Thymidine
CAS No.:3424-98-4 分子式:C10H14N2O5 分子量:242.2286
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名称和标识符
InChIKey IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N
Inchi 1S/C10H14N2O5/c1-5-3-12(10(16)11-9(5)15)8-2-6(14)7(4-13)17-8/h3,6-8,13-14H,2,4H2,1H3,(H,11,15,16)
SMILES O1C([H])(C([H])([H])O[H])C([H])(C([H])([H])C1([H])N1C(N([H])C(C(C([H])([H])[H])=C1[H])=O)=O)O[H]
别名信息
- 中文别名 -
替比夫定 替比夫定及其中间体 替比夫定中间体 2-脱氧-L-胸苷 2'-脱氧-L-胸苷 替比夫 替比夫定杂质
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- 英文别名 -
2'-DEOXY-L-THYMIDINE Telbivudine &amp its intermediates Epavudine BETA-L-THYMIDINE L-Thymidine 1-[(2S,4R,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-pyrimidine-2,4-dione 1-(2-Deoxy--L-erythro-pentofuranosyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 1-(2-deoxy--L-erythro-pentofuranosyl)thymine Telbivudine intermediates Telbivudine L-Deoxythymidine L-2'-deoxythymidine L-Dt NV 02B Β-L-2'-DEOXY-THYMIDINE β-L-Thymidine 1-(2-Deoxy-β-L-erythro-pentofuranosyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-Pyrimidinedione 2′-Deoxy-L-thymidine Sebivo Thymine,1-(2-deoxy-b-L-erythro-pentofuranosyl)-(7CI,8CI) b-L-Thymidine 1-[(2S,4R,5S)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione telbivudine impurity 1-(2-deoxypentofuranosyl)-5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione NSC21548 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione .beta.-D-Ribofuranoside, thymine-1 2-deoxy- 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione SMR000279619 Deoxythymidin MLS006011417 MLS006011930 THYMINE-2'-DEOXYRIBOSIDE
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物化性质
 计算特性
精确分子量 242.09000
氢键供体数量 3
氢键受体数量 5
可旋转化学键数量 2
重原子数量 17
复杂度 381
同位素原子数量 0
确定原子立构中心数量 3
不确定原子立构中心数量 0
确定化学键立构中心数量 0
不确定化学键立构中心数量 0
共价键单元数量 1
疏水参数计算参考值(XlogP) -1.2
互变异构体数量 3
表面电荷 0
拓扑分子极性表面积 99.1
 实验特性
LogP -1.51430
PSA 104.55000
熔点 188-190°C
溶解度 H2O: soluble10mg/mL (clear solution)
比旋光度 D20 -20.3° (c = 0.192 in water)
光学活性 [α]/D -15 to -22°, c = 1 in H2O
化合物详情(旧版)

替比夫定物理化学性质

熔 点:188-190°C
折 射 率:1.584
密 度:1.452 g/cm3
外 观:白色 e晶体粉末

替比夫定物理常见问题

不良反应

约有1500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究(007 GLOBE和NV-02B-015),共有1699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下,接受了替比夫定600mg/天(n=847)或拉米夫定100mg /天(n=852)的104周治疗。
在这些研究中,替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。
在104周临床试验中,总体而言替比夫定耐受性良好,大多数不良事件为轻度或中度。 表2按系统器官分类和发生频率列出了007GLOBE和NV-02B-015研究104周治疗过程中记录的不良反应,发生频率定义为:常见(≥1/100;<1/10);不常见(≥1/1000;<1/100)。
在每个频率组中,不良反应按照严重程度降序列出。 表2 替比夫定600mg治疗慢性乙型肝炎患者报告的临床不良反应(汇总分析104周007GLOBE和NV-02B-015研究的数据) 由于不良事件造成停药的患者比例在替比夫定组与拉米夫定组均为4%。替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛 和肌病。
替比夫定单药治疗的患者周围神经病变的发生率<1%(2/847)。847)的替比夫定单药治疗的患者被诊断为肌病/肌炎(表现为肌 肉无力)。 实验室检查异常 007 GLOBE和NV-02B-015研究中出现的异常的实验室检查见表3。
表3 007 GLOBE和NV-02B-015研究中慢性乙型肝炎患者治疗104周出现的3-4级实验室异常 CK升高 CK升高在替比夫定治疗组发生更为频繁。在104周治疗期间,79%的替比夫定治疗的患者和47%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高。
13%的替比夫定治疗的患者和4%的拉米夫定治疗的患者发生3或4级CK升高。大部分CK升高没有症状,替比夫定组患者平均恢复时间长于拉米夫定组患者。 在出现1-4级CK升高患者中,分别有10%替比夫定治疗的和5%拉米夫定治疗的患者发生了肌肉骨骼的不良事件。
共有2% (13/847)替比夫定治疗的患者因为CK升高或者肌肉骨骼不良事件暂停或者停止替比夫定治疗。 治疗期间ALT反跳 ALT反跳,即ALT>10×ULN且高于2倍基线水平,在治疗的前6个月内两组发生率相近(3%)。24周后,替比夫定组ALT反跳发生率(2%)低于拉米夫定组(5%)。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。 停止治疗后乙型肝炎病情的加重 当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后,已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。另一临床试验中,非疗效原因 提前停药或选择不再继续服药的患者,有9/154(6%)的替比夫定患者和10/180 (6%)的拉米夫定患者在停止治疗后4个月内发生了肝炎恶化(ALT>10×ULN且高于2倍基线水平)。
上市后临床应用 以下不良反应基于本品上市后临床应用中的自发性报告。因为这些不良反应是来自无法确定数量的人群的自愿报告,不可能确切估计其发生频率或确立与本品暴露的因果关系。 肌肉骨骼、结缔组织:横纹肌溶解(个案报告,见【警告】) 神经系统:周围神经病变,感觉减退 代谢和营养失调:乳酸性酸中毒

替比夫定禁忌

对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。 替比夫定600mg(每日一次)与聚乙二醇干扰素180μg(每周一次)联合使用。

替比夫定注意事项

肾功能 替比夫定主要通过肾脏排泄而消除,因此推荐对于肌酐清除率<50ml/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见【用法用量】)。
此外,替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见【药物相互作用】)。
对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者 尚凭足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。
体外实验中,替比夫定对含有rtM204V/rtL180M双重突变或单-rtM2041突变的HBV病毒株无活性(参见【药理毒理】药理作用)。
尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦酯的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在细胞培养试验中,替比夫定对含有阿德福韦酯耐药相关的rtN236T或rtA181V突变的HBV病毒株仍然敏感,分别为0.5倍和1.0倍。
接受肝移植的患者 替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后,其稳态下的药代动力学未发生改变。
对于接受肝移植的患者已经 接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗(如环孢素或他克莫司),如果确定替比夫定治疗是必须的,则应该在治疗前及治疗中监测肾功能(参见【药代动 力学】特殊人群和【药物相互作用】)。
特殊人群 尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者(如,同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV],丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的疗效。
老年患者用药 替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥65岁的患者,无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。
一般来说,考虑到老年患者因伴随疾 病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高,这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能,并且按照肾功能进行剂量调整(参见【用法 用量】)。
患者须知 患者应该在医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物,应该咨询他们的经治医师。 应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。
本品并不是治愈乙型肝炎的药物,目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益,尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终转归(例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化)之间的关系。
如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。
目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】分娩)。
对驾驶和机械操作能力的影响 在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。 【药物滥用和药物依赖】 替比夫定不属于受管制药品,也没有观测到对替比夫定的依赖性。

替比夫定药物过量

没有有意过量服用替比夫定的信息,但有一名受试者曾无意中过量服用,而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800 mg/日为期4天的剂量,没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。
如果服药过量,患者应该停止服用替比夫定,并针对中毒表现对患者进行监控,必要时给予适当的一般支持治疗。
如果服用过量,可以考虑进行血液透析。
在单次服用替比夫定200mg后的2小时内,进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。

替比夫定药理毒理

作用机制:替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体,是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。
替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷,腺苷的细胞内半衰期是14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争,从而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止,从而抑制乙肝病毒的复制。
替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。
替比夫定5’-腺苷浓度<=100um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶,浓度<=10um时未观察到明显的细胞线粒体毒性。

抗病毒作用:在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株2.2.15中观察替比夫定的抗病毒作用,结果为:替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)在两类细胞系统中为0.2um左右。在细胞培养中,替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转灵酶抑制剂(NRTIs)--去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗,而与阿德福韦联用具有协同效果。
替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value>100um),但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦(Tenofovir)和齐多夫定。
耐药性:对一项三期全球登记试验(007 GLOBE study)中实际治疗(as-treated)的分析发现,接受替比夫定每天口服600mg的患者52周后,血清中未发现可检测的HBV DNA的比例为59%(252/430)和89%(202/227)。
第52周,接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分别为(34%)和19/227(8%)。基困型分析发现含有可扩增HBV病毒DNA而且治疗超过16周(>=16 weeks)的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退(rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V)的比例分别是49/103和12/12。
在46例发生变异的患者中,其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学批弹有关(>=1 log10超过最低点)。
交叉性耐药性:核苷类抗乙肝病毒(HBV)药物具有交叉耐药的特点。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中,与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3到5倍;与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。

替比夫定药理作用

1.作用机制:替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体,是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。
替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物--腺苷,腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5'-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5'-腺苷竞争,从而抑制HBVDNA多聚酶的活性;通过整和到HBVDNA中造成乙肝病毒(HBV)DNA链延长终止,从而抑制乙肝病毒的复制。
替比夫定同时抑制乙肝病毒(HBV)DNA第一链(EC50value=1.3±1.6μ
 

替比夫定计算题化学数据

疏水参数计算参考值(XlogP):-1.2
氢键供体数量:3
氢键受体数量:5
可旋转化学键数量:2
互变异构体数量:3
准确质量:242.090272
同位素质量:242.090272
拓扑分子极性表面积(TPSA):99.1
重原子数量:17
形式电荷:0
复杂度:381
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:3
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
功能3d受体数量:5
功能3 d供体数量:3
功能3 d环数量:2
有效转子数量:3
构象异构体抽样RMSD:0.6
CID构象异构体数量:15



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