| MDL | MFCD06411450 |
|---|---|
| InChIKey | MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N |
| Inchi | 1S/C21H16ClF3N4O3/c1-26-19(30)18-11-15(8-9-27-18)32-14-5-2-12(3-6-14)28-20(31)29-13-4-7-17(22)16(10-13)21(23,24)25/h2-11H,1H3,(H,26,30)(H2,28,29,31) |
| SMILES | FC(F)(F)C1C=C(NC(NC2C=CC(=CC=2)OC2=CC=NC(C(=O)NC)=C2)=O)C=CC=1Cl |
| LogP | 6.08660 |
|---|---|
| PSA | 92.35000 |
| 沸点 | 523.3°C at 760 mmHg |
| 熔点 | 202-211°C |
| 闪点 | 270.3±30.1 °C |
| 闪点 | 270.3±30.1 °C |
| 闪点 | 270.3±30.1 °C |
| 溶解度 | 生物体外In Vitro:DMSO溶解度≥ 45 mg/mL(96.81 mM)*"≥" means soluble可溶, but saturation unknown溶解度未知. |
| 溶解度 | 生物体外In Vitro:DMSO溶解度≥ 45 mg/mL(96.81 mM)*"≥" means soluble可溶, but saturation unknown溶解度未知. |
| 溶解度 | 生物体外In Vitro:DMSO溶解度≥ 45 mg/mL(96.81 mM)*"≥" means soluble可溶, but saturation unknown溶解度未知. |
| 颜色与性状 | Powder |
| 密度 | 1.5 |
| 精确分子量 | 464.08600 |
|---|---|
| 氢键供体数量 | 3 |
| 氢键受体数量 | 7 |
| 可旋转化学键数量 | 5 |
| 同位素质量 | 464.086303 |
| 同位素质量 | 464.086303 |
| 同位素质量 | 464.086303 |
| 重原子数量 | 32 |
| 复杂度 | 646 |
| 同位素原子数量 | 0 |
| 确定原子立构中心数量 | 0 |
| 不确定原子立构中心数量 | 0 |
| 确定化学键立构中心数量 | 0 |
| 不确定化学键立构中心数量 | 0 |
| 共价键单元数量 | 1 |
| 疏水参数计算参考值（XlogP） | 4.1 |
| 互变异构体数量 | 6 |
| 表面电荷 | 0 |
| 拓扑分子极性表面积 | 92.4 |
| 用途 | 是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 |
|---|---|
| 用途 | 是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 |
| 用途 | 是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 |
| PubChemId | 216239 |
|---|
| Reaxys RN | |
|---|---|
| Reaxys RN | |
| Reaxys RN |
| 产品名称: 索拉非* | 按照GB/T 16483、GB/T 17519 编制 |
| 修订日期: 2019年7月15日 | 最初编制日期: 2019年7月15日 |
| 版本: 1.0 |
可能对生育能力或胎儿造成伤害。可能对母乳喂养 的儿童造成伤害。长期或反复接触会对器官造成伤害。对水生生物毒性极大并具有长期持续影响。
生殖毒性 类别 1B
生殖毒性 附加类别
特异性靶器官毒性 反复接触 类别 1
危害水生环境 ——长期危险 类别 1
H360 可能对生育能力或胎儿造成伤害
H362 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H372 长期或反复接触会对器官造成伤害
H410 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
—— P201 使用前取得专用说明。
—— P202 在阅读并明了所有安全措施 前切勿搬动。
—— P280 戴防护手套/穿防护服/戴防 护眼罩/戴防护面具。
—— P260 不要吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾。
—— P263 怀孕/哺乳期间避免接触。
—— P264 作业后彻底清洗。
—— P270 使用本产品时不要进食、饮 水或吸烟。
—— P273 避免释放到环境中。
—— P308+P313 如接触到或有疑虑： 求医/就诊。
—— P314 如感觉不适，须求医/就诊。
—— P391 收集溢出物。
—— P405 存放处须加锁。
—— P501 按当地法规处置内装物/容器。
| 组分 | 浓度或浓度范围(质量分数，%) | CAS No. |
|---|---|---|
| 4-(4-((((4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)AMINO)CARBONYL)AMINO)PHENOXY)-N-METHYL-2-PYRIDINECARBOXAMIDE | 100% | 284461-73-0 |
用水雾、干粉、泡沫或二氧化碳灭火剂灭火。
避免使用直流水灭火，直流水可能导致可燃性液体的飞溅，使火势扩散。
无资料
消防人员须佩戴携气式呼吸器，穿全身消防服，在上风向灭火。
尽可能将容器从火场移至空旷处。
处在火场中的容器若已变色或从安全泄压装置中发出声音，必须马上撤离。
隔离事故现场，禁止无关人员进入。
收容和处理消防水，防止污染环境。
建议应急处理人员戴携气式呼吸器，穿防静电服，戴橡胶耐油手套。
禁止接触或跨越泄漏物。
作业时使用的所有设备应接地。
尽可能切断泄漏源。消除所有点火源。
根据液体流动、蒸汽或粉尘扩散的影响区域划定警戒区，无关人员从侧风、上风向撤离至安全区。
小量泄漏：尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中。用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所。禁止冲入下水道。
大量泄漏：构筑围堤或挖坑收容。封闭排水管道。用泡沫覆盖，抑制蒸发。用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。
操作人员应经过专门培训，严格遵守操作规程。
操作处置应在具备局部通风或全面通风换气设施的场所进行。
避免眼和皮肤的接触，避免吸入蒸汽。
个体防护措施参见第8部分。
远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。
使用防爆型的通风系统和设备。
如需罐装，应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。
避免与氧化剂等禁配物接触（禁配物参见第10部分）。
搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。
倒空的容器可能残留有害物。
使用后洗手，禁止在工作场所进饮食。
配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
储存于阴凉、通风的库房。
库温不宜超过37°C。
应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储（禁配物参见第10部分）。
保持容器密封。
远离火种、热源。
库房必须安装避雷设备。
排风系统应设有导除静电的接地装置。
采用防爆型照明、通风设置。
禁止使用易产生火花的设备和工具。
储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。
| 组分名称 | CAS | 标准来源 | 限值 | 备注 |
|---|---|---|---|---|
| 4-(4-((((4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)AMINO)CARBONYL)AMINO)PHENOXY)-N-METHYL-2-PYRIDINECARBOXAMIDE | 284461-73-0 | GBZ 2.1——2007 | MAC： PC-TWA： PC-STEL： |
无资料
GBZ/T 160.1 ~ GBZ/T 160.81-2004 工作场所空气有毒物质测定（系列标准）, EN 14042 工作场所空气 用于评估暴露于化学或生物试剂的程序指南
作业场所建议与其它作业场所分开。
密闭操作，防止泄漏。
加强通风。
设置自动报警装置和事故通风设施。
设置应急撤离通道和必要的泻险区。
设置红色区域警示线、警示标识和中文警示说明，并设置通讯报警系统。
提供安全淋浴和洗眼设备。
呼吸系统防护：空气中浓度超标时，佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴携气式呼吸器。
手防护：戴橡胶耐油手套。
眼睛防护：戴化学安全防护眼睛。
皮肤和身体防护：穿防毒物渗透工作服。
外观与性状： 白色至灰白色固体 | 气味： 无资料 |
pH值： 无资料 | 熔点/凝固点（°C）： 195.8°C。备注：坩埚关闭，196°C。备注：坩埚关闭，198.2°C。备注：打开坩埚。 |
沸点、初沸点和沸程（°C）： 备注：吸热分解。备注：放热分解。 | 自燃温度（°C）： 备注：熔化前不经过自燃。 |
闪点（°C）： 270.3ºC | 分解温度（°C）： 无资料 |
爆炸极限［％（体积分数）］： 无资料 | 蒸发速率［乙酸（正）丁酯以1计］： 无资料 |
饱合蒸气压（kPa）： 0 Pa。温度：25°C。备注：改良粮食法。 | 易燃性（固体、气体）： 无资料 |
相对密度(水以1计)： 1.455。温度：20。 | 蒸气密度（空气以1计）： 无资料 |
气味阈值（mg/m³）： 无资料 | n-辛醇/水分配系数（lg P）： log Pow = 3.3。温度：25。备注：3个单值的平均值。 |
溶解性： 水溶性：< 0.1 mg / L。温度：20°C。 pH：5.5-5.9。备注：三次测定的平均值; < 0.1 mg / L。温度：20°C。 PH值：5.9。备注：初始重量：0.62毫克; < 0.1mg/L。温度：20°C。 PH值：5.7。备注：初始重量：0.48毫克。 | 黏度： 无资料 |
经口: LD50 - rat (male/female) - > 2 000 mg/kg bw.
吸入: 无资料
经皮: LD50 - rat (male/female) - > 2 000 mg/kg bw.
无资料。
无资料。
无资料。
无资料。
无资料。
无资料。
无资料
无资料
无资料
鱼类急性毒性试验: LC0 - Danio rerio (previous name: Brachydanio rerio) - >= 0.012 mg/L - 96 h.
溞类急性活动抑制试验: EC0 - Daphnia magna - >= 0.031 mg/L - 48 h.
藻类生长抑制试验: EC50 - Desmodesmus subspicatus (previous name: Scenedesmus subspicatus) - > 0.001 mg/L - 72 h.
对微生物的毒性: NOEC - activated sludge of a predominantly domestic sewage - >= 32 mg/L - 30 min. Remarks:Respiration rate.
无资料。
无资料。
无资料。
尽可能回收利用。
如果不能回收利用，采用焚烧方法进行处置。
不得采用排放到下水道的方式废 弃处置本品。
将容器返还生产商或按照国家和地方法规处置。
废弃处置前应参阅国家和地方有关法规。
处置人员的安全防范措施参见第8部分。
运输车辆应配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
严禁与氧化剂、食用化学品等混装混运。
装运该物品的车辆排气管必须配备阻火装置。
使用槽(罐)车运输时应有接地链，槽内可设孔隔板以减少震荡产生静电。
禁止使用易产生火花的机械设备和工具装卸。
夏季最好早晚运输。
运输途中应防暴晒、雨淋，防高温。
中途停留时应远离火种、热源、高温区。
公路运输时要按规定路线行驶，勿在居民区和人口稠密区停留。
铁路运输时要禁止溜放。
严禁用木船、水泥船散装运输。
运输工具上应根据相关运输要求张贴危险标志、公告。
下列法律、法规、规章和标准，对该化学品的管理作相应的规定:
职业病危害因素分类目录(2015): 未列入
危险品化学品目录（2015）: 未列入
易制爆危险化学品名录（2017）: 未列入
首批和第二批重点监管的危险化学品名录: 未列入
重点环境管理危险化学品目录: 未列入
麻醉药品品种目录: 未列入
精神药品品种目录: 未列入
中国现有化学物质名录(2013): 未列入
本版为第1.0版，按照GB/T 16483-2008、GB/T 17519-2013、GB 30000系列分类标准编制。
【1】国际化学品安全规划署：国际化学品安全卡（ICSC），网址：http://www.ilo.org/dyn/icsc/showcard.home。
【2】国际癌症研究机构，网址：http://www.iarc.fr/。
【3】OECD 全球化学品信息平台，网址：http://www.echemportal.org/echemportal/index?pageID=0&request_locale=en。
【4】美国 CAMEO 化学物质数据库，网址：http://cameochemicals.noaa.gov/search/simple。
【5】美国医学图书馆:化学品标识数据库，网址：http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp。
【6】美国环境保护署：综合危险性信息系统，网址：http://cfpub.epa.gov/iris/。
【7】美国交通部：应急响应指南，网址：http://www.phmsa.dot.gov/hazmat/library/erg。
【8】德国GESTIS-有害物质数据库，网址：http://gestis-en.itrust.de/。
MAC:最高容许浓度(maximum allowable concentration)， 指工作地点、在一个工作日内、任何时间有毒化学物质均不应超过的浓度。
PC-TWA:时间加权平均容许浓度(permissible concentration-time weighted average)， 指以时间为权数规定的8 h工作日、40 h工作周的平均容许接触浓度。
PC-STEL:短时间接触容许浓度(permissible concentration-short term exposure limit)， 指在遵守PC-TWA前提下允许短时间(15 min)接触的浓度。
本SDS的信息仅适用于所指定的产品，除非特别指明， 对于本产品与其它物质的混合物等情况不适用。 本SDS只为那些受过适当专业训练的该产品的使用人员提供产品使用安全方面的资料。 本SDS的使用者，须对该SDS的适用性作出独立判断。由于使用本SDS所导致的伤害，本SDS的编写者将不负任何责任。
物理化学性质
密度：1.454 G/CM3
沸点：523.3°C
熔点：225〜235oC
闪点：270.3°C
蒸汽压：4.76E-11mmHg at 25°C
用途
索拉非*是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物
用途与合成方法
甲苯磺酸索拉非*甲苯磺酸索拉非*是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，903例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受甲苯磺酸索拉非*(简称Sorafenib)，另一组接受安慰剂治疗。中期分析时已发生222例死亡事件，结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%，另分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定。
Sorafenib组的无进展生存期较安慰剂组延长一倍(5.8vs2.8个月,风险比为0.51)，且Sorafenib较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。Sorafinib组的生存期较安慰剂组长，风险比为0.72，但这一差异尚未达到统计学意义，由于这只是中期分析的结果，因此需到试验最终分析时才能对生存期作最后的比较。
Sorafenib治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。
2005年12月，经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。
2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非*(多吉美)用于治疗肝细胞癌。
2007年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。
2009年8月，中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非*片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。
晚期肝癌治疗 肝癌发病率大约为十万分之二十，由于肝癌早期症状不明显，有近80％的患者就诊时已是晚期了，全世界有一半的肝癌发生在中国，而在中国引起肝癌的首要因素当中，乙肝排在首位，这个致病因素也跟欧美国家的肝癌有很大的区别。
来自多个国家的研究人员在新一期美国《新英格兰医学杂志》上发表报告说，他们在美国、欧洲和澳大利亚等国家和地区选取602名晚期肝癌患者进行了研究。这些患者都未接受过系统治疗。研究结果发现，与服用安慰剂相比，服用索拉非*(多吉美)可使晚期肝癌或原发肝癌患者的总生存期延长约44%,延缓疾病发展时间为73%。
这项研究的主要负责人之一、西班牙巴塞罗那临床医院的霍尔迪·布吕克斯说，由于乙肝和丙肝的流行，全球肝癌死亡人数目前仍在持续上升。新研究结果显示，多吉美作为治疗肝癌的一种新选择，能够起到延长患者生存期的效果，这一结果“令人鼓舞”。
多吉美由德国拜耳医药保健公司生产，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。有关研究人员去年6月曾在美国临床肿瘤学会年会上介绍说，他们在亚太地区选取晚期肝癌患者进行了研究，结果发现多吉美可使这些患者的生存期延长约47%,也是唯一一个被证实可显着延长晚期肝癌患者总生存期的药物。
这种药物分别于去年在美国和欧洲被批准用于治疗肝癌。拜耳医药保健公司2009年8月发布新闻公报说，多吉美已获得中国国家食品药品监督管理局批准，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。
相互作用
索拉非*与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时 曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非*与上述两种药物合用时应注意密切观察。索拉非*与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导CYP3A4的药物均能加快索拉非*的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。索拉非*是CYP2C9的 竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。当索拉非*与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物(如塞来昔布、双氯芬酸、屈**酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等)合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。
药物过量
尚无索拉非*服用过量的特殊治疗措施。
索拉非*的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持疗法。
药理及药代动力学
索拉非*是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非*能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、 血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、 血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非*具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.
与口服溶液相比，索拉非*片的 相对生物利用度为38%~49%；高脂饮食可使索拉非*生物利用度降低29%。索拉非*达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25~48小时， 血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非*主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行 葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非*有8种代谢产物，其中5种可在索拉非*达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非*主要以原形物（占总剂量51%）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物（占总剂量19%）随尿液排泄。
不良反应
索拉非*引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非*治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，而安慰剂对照组患者则分别为22%和6%。
【改善手足皮肤反应的一些建议】:
1.穿软底鞋或者网球鞋时，应该穿棉袜或者软垫以防止足部受压；
2. 不宜长时间站立；
3.将硫酸镁溶于温水中，浸泡皮肤患处；
4.使用含尿素软膏或乳液抹在脚上，一天2次或涂上厚厚一层，穿棉袜保持整晚；
5.如果需要可以在患处使用去斑喷剂；
6.如果足部皮肤持续增厚或者起茧，可以请足疗师治疗，防止继续加重；足疗后立即使用保湿软膏；
7.使用芦荟汁涂抹患处
计算用化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP）:4.1
氢键供体数量:3
氢键受体数量:7
可旋转化学键数量:5
互变异构体数量:6
准确质量:464.086303
同位素质量:464.086303
拓扑分子极性表面积（TPSA）:92.4
重原子数量:32
形式电荷:0
复杂度:646
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:0
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
功能3d受体数量:4
功能3 d供体数量:3
功能3 d环数量:3
有效转子数量:9
构象异构体抽样RMSD:1
CID构象异构体数量:150
