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奥利司他

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奥利司他结构式
中文名称:奥利司他
CAS:96829-58-2
英文名称:Orlistat
分子式:C29H53NO5
分子量:495.73

目录

基本信息

中文别名:奥利斯他(脂酶抑制剂);奥尔利司他;奥列司他;赛尼可
英文别名:N-FORMYL-L-LEUCINE (1S)-1-[[(2S,3S)-3-HEXYL-4-OXO-2-OXETANYL]METHYL]DODECYL ESTER; RO-18-0647; (S)-2-FORMYLAMINO-4-METHYL-PENTANOIC ACID (S)-1-[[(2S,3S)-3-HEXYL-4-OXO-2-OXETANYL]METHYL]-DODECYL ESTER; (-)-TETRAHYDROLIPSTATIN; XENICAL; (-)-Tetrahydrolipstatin(EquivalentToOrlistat); Orlipastat; Xenical, (-)-Tetrahydrolipstatin, N-Formyl-L-leucine (1S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecyl Ester,; Orlistat, Tetrahydolipstat; ORLIPASTATUM; (-)-Tetrahydrolipstatin; Ro 18-0647/002; (-)-Tetrahydrolipstatin, Ro-18-0647, N-Formyl-L-leucine (1S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecyl ester; L-Leucine, N-formyl-, (1S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecyl ester; N-Formyl-L-leucine (1S)-1-[[(2S)-3α-hexyl-4-oxooxetan-2β-yl]methyl]dodecyl ester; N-Formyl-L-leucine (S)-1-[[(2S)-3α-hexyl-4-oxooxetane-2β-yl]methyl]dodecyl ester

奥利司他物理化学性质

外观:白色结晶性粉末
密度:0.976 G/CM3
熔点:< 50℃
沸点:615.9 oC at 760 mmHg
折射率:1.469
闪点:326.3℃
水:DMSO:mg/mL in water
溶解度:mg/mL in water
蒸汽压:4.23E-15mmHg at 25°C
颜色/表:白
光谱特性:在20℃比旋光度:-32.0°(C = 1在氯仿中)
在529 nm处的乙醇负旋光

奥利司他产品用途

新型减肥降脂药: 奥利司他是目前国际公认的一种新型减肥降脂药,市面上销售的商品名称为赛尼可,1998年首次在新西兰上市,当年销售额达1.46亿美元,2007年销售了5.38亿美元,目前奥利司他占据全球减肥市场80%的市场份额,仅中国香港地区一年的销售额就达到8000万美元。 是目前全球唯一的OTC减肥药,全球超过40,000,000人服用并成功减重,是目前最畅销的减肥产品。它是有效减肥,奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收,摄入的热能和脂肪一旦小于消耗,体内脂肪自然减少,从而达到减重的目的。它是安全减肥,有效成分不进入血液循环,不作用于中枢神经,副作用较少,不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。 
奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,常温下为白色或类白色粉未,不溶于水,溶于氯仿,易溶于乙醇,通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸和单酰基甘油,因而脂肪不能被吸收和利用,从而减少人体的热量摄入,控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。在常用剂量下,脂肪的吸收可被抑制30%。口服后很少吸收,在肠道内可被代谢失活,代谢部位在胃肠道壁,消除半衰期约为14~19小时。约97%的本品随粪便排泄,其中83%以原形排出。
临床上可应用于肥胖症及高脂血症。一般情况下,一次可口服120mg,一日三次,于餐中或餐后1小时服用。服药2周后体重可开始下降。可连续服用6~12个月,如剂量增大至每日400mg以上时,其作用不再增强。 

奥利司他药动学

吸收:对体重正常和肥胖志愿者的研究表明,机体对奥利司他的吸收量极微,口服后8小时测不出完整的奥利司他血浆浓度(< 5 ng/mL)。通常治疗剂量的奥利司他全身吸收极其有限,无蓄积,血浆中仅偶尔可测出完整的奥利司他,浓度很低(< 10 ng/mL或0.02 μm)。
分布:由于奥利司他几乎不被吸收,所以难以测定其分布容积,全身的药代动力学也不能检测。在体外,99%以上的奥利司他与血浆蛋白结合(脂蛋白、白蛋白是主要的结合蛋白),奥利司他很少与红细胞结合。
代谢:动物试验提示,奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁。在肥胖患者中进行的研究显示,在极少部分被全身吸收的药物成分中有两种主要的代谢产物,M1(4-环内酯环水解产物)和M3(M1附着一个N-甲酰基亮氨酸裂解产物)占全部血浆浓度的42%。M1和M3具有一个开放的β-内酯环,对脂酶抑制活性极弱(与奥利司他相比,分别低1000倍和2500倍)。治疗剂量时,M1和M3的抑酶活性及血浆浓度很低(平均为M1-26 μg/mL和M3-108 μg/mL),因此这两种代谢产物不具有药理意义。
排泄:对正常体重和肥胖者的研究表明,未吸收的药物主要通过粪便排出体外。所服用剂量的大约97%是从粪便排泄,其中83%是原形奥利司他,奥利司他所有相关物的累计肾排泄量低于2%。药物彻底排出(粪便和尿液)需要3~5天。对于正常体重者和肥胖受试者,奥利司他的代谢是很相似的。奥利司他、M1和M3均可以经胆汁排泄。测定粪便中脂肪含量表明,本药的药效在给药后24-48小时即可显现,停止治疗后48-72小时,粪便中脂肪含量便恢复到治疗前水平。

奥利司他药理毒理

赛尼可是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用,失活的酶不能将食物中的脂肪,主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收,从而减少热量摄入,控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。 

奥利司他药理作用

奥利司他属脂肪酶抑制剂类减肥药,它是脂抑素(lipstatin)的水化衍生物,可减少食物脂肪的吸收,从而使体重减轻。本品具有强效和选择性的抑制胃脂酶和胰脂肪酶的作用,对其他消化酶(淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶) 和磷脂酶等无影响,不影响碳水化合物、蛋白质和磷脂的吸收。该药不被胃肠道吸收,对脂肪酶的抑制作用为可逆性。
奥利司他主要在胃肠道通过与胃脂酶和胰脂肪酶活性部位的丝氨酸残基共价结合而使酶失活,抑制三酰甘油水解,使甘油一酯和游离脂肪酸的摄入减少,从而控制体重。奥利司他的药理学活性呈剂量依赖性,治疗剂量的奥利司他(120 mg/ d,tid,进餐时服用)结合微低热量平衡膳食,可减少膳食中30%的脂肪吸收。在体重正常和肥胖志愿者中的研究表明,奥利司他基本上不被机体吸收,血浆中药物浓度很低,单剂量(最大剂量800mg)口服后,8h内奥利司他的血浆浓度 < 5ng/ml。通常治疗剂量下机体对奥利司他的全身吸收很少,短期治疗无蓄积。在体外实验中,奥利司他与血浆蛋白的结合率高达99%以上(脂蛋白、白蛋白为主要的结合蛋白),奥利司他很少与红细胞结合。在肥胖患者中进行的研究显示,极少被吸收的奥利司他在血浆中有2种主要的代谢产物,M1(4环内酯环水解产物)和M3(M1附着一个N-甲酰基亮氨酸裂解产物)占全部血浆浓度的42%。M1和M3对脂肪酶的抑制极弱。未被吸收的奥利司他主要通过粪便排出体外,约占所服用剂量的97%,其中83%是原形药物,奥利司他及其代谢物的累积肾排泄量低于2%,药物彻底排泄(粪便和尿液)需要3~5d。M1和M3均可以经胆汁排泄。
本品还有调节血脂的作用:可降低肥胖患者血清中的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C和提高高密度脂蛋白与低密度脂蛋白的比例。

奥利司他适应症状

本品结合轻度低热量饮食适用于肥胖和体重超重者,包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。本品具有长期的体重控制(减轻体重、维持体重和预防反弹)的疗效。服用奥利司他可以降低与肥胖相关的危险因素和肥胖相关的其他疾病的发病率,包括高胆固醇血症、Ⅱ型糖尿病、糖耐量减低、高胰岛素血症、高血压、并可减少脏器中的脂肪含量。

奥利司他不良反应

使用奥利司他已有罕见的转氨酶升高、碱性磷酸酶升高和重度肝炎的报告,并出现肝衰竭病例,其中部分患者需要进行 肝移植或可直接导致死亡。奥利司他还有发生罕见过敏反应的报道,主要临床表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性 水肿、支气管痉挛和过敏性反应,出现大疱疹十分罕见。上市后监测还发现有胰腺炎的报道。

奥利司他药物相互作用

奥利司他可使维生素A、D和E的吸收减少。使用本品同时可加以补充。如正在服用含有维生素A、D和E的制剂(如一些复方维生素类制剂),应在服用本品2小时后或在睡前服用。
2型糖尿病患者可能需减少口服降糖药(如磺酰脲类药物)的剂量。
与环孢素联合用药时可造成后者血浆浓度的降低。
胺碘酮合用时,可能导致后者吸收减少而降低疗效。

奥利司他用法用量

赛尼可(奥利司他)结合微低热能饮食适用于肥胖和体重超重者包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治 疗。具有长期的体重控制(减轻体重、维持体重和预防反弹)的疗效。也可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关 的其它疾病的发病率,包括高胆固醇血症、2型糖尿病。
成人:推荐剂量为餐时或餐后一小时内服120mg胶囊一粒。如果有一餐未进或食物中不含脂肪,则可省略一次服药。长期 服用治疗效果(包括控制体重和改善危险因素)是可持续的。
病人的膳食应营养均衡,微低热能,大约30%热能来自脂肪,食物中应富含水果和蔬菜。脂肪、碳水化合物和蛋白质的摄 入应分布于每日三餐。没有证据表明超过每日三次/每次120mg能增强疗效。对老年人无需调整剂量。

奥利司他注意事项

由于奥利司他上市后发生了罕见的急性肝细胞坏死或急性肝衰竭的严重肝损伤报道,其中部分病例需要进行肝移植或可直接导致死亡,故处方医生应指导患者服用后如果出现任何肝功能障碍症状和体征(如食欲减退、瘙痒、黄疸、尿色深、粪便色浅、右上象限疼痛),应立即停用奥利司他和其他可疑药品,并检验肝功能。

奥利司他安全说明书(MSDS)

危害辨识
吸入:转移至空气新鲜处。如果呼吸停止,立即进行人工呼吸。如呼吸困难,给输氧。就医。
皮肤:立即清洗皮肤,用肥皂和大量的水冲洗至少15分钟。如果刺激持续,就医。
眼睛:立即冲洗眼睛,用大量的水冲洗至少15分钟。征求医生的意见。
食入:如果吞食,洗出的水漱口,提供人是有意识的。征求医生的意见。
曝光控制/个人防护
个人防护:戴自给式呼吸器装置,橡胶靴子和厚的橡胶手套。
消防措施
消防:灭火,二氧化碳,干粉或适当的泡沫。水喷雾。佩戴自给式呼吸器和防护服以防止接触皮肤和眼睛。
意外泄漏处理措施
少量溢出/泄漏:Sweep-up/absorb在合适的材料,放置在一个容器中,并出售持有。避免扬尘。通风面积和皮卡完成后,用水冲洗现场。
稳定性和反应性
燃烧产物:排放有毒气体在火焰条件下的燃烧。

奥利司他储运特性

阴凉避光处存放在原来的容器中。
储存条件:2-8°C

奥利司他制法 

(3S,4S)-3-己基-4-[(R)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮、三苯基磷和N-甲酰基-L-亮氨酸溶于四氢呋喃,在搅拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯,加毕搅拌过夜。取出有机相,减压浓缩,剩余物硅胶柱层析,得产物。 

安全术语

风险术语

参考资料

优质生产厂家

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Orlistat,T... 13122891558,021-60956841, QQ:1438227360欢迎咨询 赫澎生物上海科技有限公司
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