- Crystal forms of a 1H-benzimidazole-6-carboxamide hydrogen sulfate salt, World Intellectual Property Organization, , ,
MDL | MFCD11977472 |
---|---|
InChIKey | CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N |
Inchi | 1S/C17H15BrClFN4O3/c1-24-8-21-16-13(24)7-10(17(26)23-27-5-4-25)15(14(16)20)22-12-3-2-9(18)6-11(12)19/h2-3,6-8,22,25H,4-5H2,1H3,(H,23,26) |
SMILES | BrC1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])Cl)N([H])C1=C(C2=C(C([H])=C1C(N([H])OC([H])([H])C([H])([H])O[H])=O)N(C([H])([H])[H])C([H])=N2)F |
LogP | 3.98950 |
---|---|
PSA | 88.41000 |
折射率 | 1.672 |
沸点 | No data available |
熔点 | >219°C |
闪点 | No data available |
溶解度 | 生物体外In Vitro:DMSO溶解度20.83 mg/mL(45.51 mM;Need ultrasonic) |
颜色与性状 | No data available |
密度 | 1.69 |
精确分子量 | 456.00000 |
---|---|
氢键供体数量 | 3 |
氢键受体数量 | 6 |
可旋转化学键数量 | 6 |
同位素质量 | 456.00001g/mol |
重原子数量 | 27 |
复杂度 | 523 |
同位素原子数量 | 0 |
确定原子立构中心数量 | 0 |
不确定原子立构中心数量 | 0 |
确定化学键立构中心数量 | 0 |
不确定化学键立构中心数量 | 0 |
共价键单元数量 | 1 |
疏水参数计算参考值(XlogP) | 3.6 |
拓扑分子极性表面积 | 88.4 |
海关编码 | 2934999090 |
---|---|
海关数据 |
中国海关编码:2934999090概述:2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0% 申报要素:品名, 成分含量, 用途 Summary:2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0% |
PubChemId | 10127622 |
---|
物理化学性质
【性状】白色或类白色粉末
【密度】 1.69 g/cm3
产品用途
一种小分子MEK抑制剂(分裂原活化抑制剂)司美替尼,被证明可控制低分级浆液性卵巢或腹膜癌。在以前的研究中表明司美替尼还有治疗转移性胆道癌的作用。
应用领域
抗癌药
司美替尼(Selumetinib,1),化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺,由英国AstraZeneca公司研发,用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中关键蛋白激酶MEK 水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras 突变的非小细胞肺癌(NSCLC) 在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前,司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。
美国食品药物管理局(FDA)批准的主要多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有十余种,包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。
司美替尼是第一个用于甲状腺癌临床试验的小分子MEK抑制剂。在131 I难治性甲状腺乳头状癌的Ⅱ期临床研究中,39例患者每天口服司美替尼(100mg bid) ,共28d,结果显示,其中21例患者病情稳定(54%),11例病情恶化(28%),49%的患者病情稳定达16周,36%的患者病情稳定24周,无进展生存期32周,主要的不良事件是皮疹(59%) 、腹泻(44%) 、疲劳(41%) 。有研究使用司美替尼(75mg bid) 治疗20例甲状腺癌患者4周后发现,司美替尼可以使131 I难治性甲状腺癌患者碘的摄取与滞留增加。
司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellular kinase,MEK1/2)抑制剂,通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase) 通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究,司美替尼与多西紫杉醇(DOC) 联合组和DOC与安慰剂联合组比较,总生存时间分别为9.4月和5.2月,PFS分别为5.3月和2.1月,RR分别为37%和0%,差异有显著性。它的主要不良反应为中性粒细胞减少、皮炎和呼吸衰竭等。
合成 以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料,经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。
司美替尼的合成路线
(1)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2 的合成0 ℃下,将34 mL发烟硝酸缓慢加入至350 mL 浓硫酸中, 充分搅拌。保持0 ℃, 滴加100g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液,滴毕,室温搅拌1 h。将反应物倒入至1 L 冰水混合物中,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂得黄色油状液体,正己烷固化,得灰黄色固体113.8g。
将100g上述产物悬浮于200 mL 水中,保持0 ℃,滴加230 mL氨水,滴毕,室温搅拌约3 h。调pH 至3-4,抽滤,滤饼干燥后得黄色固体88.7g,收率为88.7%。MS(ESI) m/z: 217.1(M-H)。
(2)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3 的合成室温下,将80g中间体2 加入至200 mL 无水乙醇中,加入8 mL 浓硫酸,回流5h。蒸干溶剂,将残留物加入至120 mL 水中,调pH 至8-9,抽滤,滤饼干燥后得黄色固体75.7 g,收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3(M+H),269.2(M+Na)。
(3)4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成将50 g 中间体3 和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL 二甲苯中,回流20 h。反应液冷却至0 ℃,抽滤,得黄棕色固体约86 g。得黄色固体70.1 g,收率为79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7(M+H)。
(4)2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5 的合成将50g中间体4加入至300 mL DMFDMA中,回流10 h。蒸去溶剂,得浅棕色油状液体,加入乙酸乙酯-正己烷,充分搅拌,抽滤,得淡黄色固体39.9 g。将30 g 上述产物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O 溶液中,50 ℃下分批加入10.3 g 还原铁粉,再加入1 mL 浓盐酸,回流2 h。趁热抽滤,滤液冷却至0 ℃,抽滤,得米白色固体23.7 g,收率为84.3%。MS(ESI) m/z: 457.0、459.1(M+H)。
(5)2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成将20g中间体5加入至200 mL 二氯甲烷中,依次加入15.2 mL 三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯,加毕,室温搅拌6 h。水洗,蒸干溶剂,得土黄色固体26.9 g。
将20g上述产物溶于100mL 干燥的DMF 中, 加入12.2gCs2CO3和2.1 mL MeI,60 ℃搅拌5 h。加入50 mL 水,二氯甲烷萃取,合并有机相, 蒸干得黄色油状液体。将上述液体加入至200 mL 乙腈中,再加入18.2 g Cs2CO3及20 g 聚苯乙烯-苯硫酚树脂,室温下搅拌12 h。抽滤,蒸干溶剂,得米白色固体13.4 g,收率91.4 %。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2(M+H)。
(6)5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7 的合成将10 g 中间体6 加入至120 mL 乙腈中, 回流9 h。蒸干溶剂,得土黄色固体,无水乙醇重结晶,得淡黄白色固体6.7g,收率为73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q,2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1(M+H)。
(7)司美替尼1 的合成将5 g 中间体7 及0.94 g ****加入至20 mL 甲醇中,回流2 h。蒸干溶剂,加入40 mL 水,调pH 至3-4,抽滤,滤饼干燥后,得米色固体4.3 g,收率为93.8 %。MS (ESI) m/z:398.0、400.1(M-H)。
储运特性
-20 ℃保存。